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乳腺癌治疗

发布于2018-02-12

17-54-25

乳腺癌治疗

一、早期/局限期/可手术的乳腺癌

治疗选择概述

早期/局限期/可手术的乳腺癌的标准治疗可能包括:

手术:

保乳术(肿块切除术)和前哨淋巴结活检,对阳性前哨淋巴结进行或不进行腋窝淋巴结清扫

改良根治术(切除整个乳房并进行I组和II组淋巴结清扫),进行或不进行乳房重建,接受前哨淋巴结活检,对阳性前哨淋巴结进行或不进行腋窝淋巴结清扫

术后放疗:

1.腋窝淋巴结阴性乳腺癌(乳房切除术后)

不进行放疗

进行放疗

2.腋窝淋巴结阳性乳腺癌(乳房切除术后)

1-3个阳性淋巴结,对锁骨下/锁骨上淋巴结、内乳淋巴结、腋窝淋巴结和胸壁进行区域性放疗的作用仍不清楚。

4个及以上阳性淋巴结或累及淋巴结外,建议行区域放疗。

3.腋窝淋巴结阴性或阳性乳腺癌(保乳术后)

全乳放疗

术后系统治疗

治疗方法取决也多个因素,包括分期、分级、肿瘤的分子状态(例如雌激素受体ER、孕激素受体PR、人表皮生长因子受体2 [HER2/neu]状态或三阴性乳腺癌)。辅助治疗可能包括以下:

他莫昔芬

芳香化酶抑制剂

卵巢功能抑制

化疗

术前系统治疗

化疗

HER2靶向治疗

内分泌治疗

手术

处于I期、II期、IIIA期和可行手术的IIIC期的乳腺癌通常需要一个多模式的综合治疗方法。不管最终选择了什么疗法,用作基本治疗的活体组织切片和外科手术应作为两个独立的过程。

活检:在许多案例中,乳腺癌都是通过空芯针活组织检查确诊的。

手术:在通过活检确诊恶性肿瘤之后,应在选择治疗方法之前与患者商讨如下治疗方案。

保乳术

改良根治术(切除整个乳房并进行I组和II组淋巴结清扫),进行或不进行乳房重建

选择辅助治疗时,需要考虑的因素包括分期、分级、肿瘤的分子状态(如ER、PR、HER2/neu或三阴性乳腺癌)。

局部治疗

局部治疗方法的选择取决于以下几个因素:

肿瘤的位置和大小

乳房X线分析

乳房大小

患者保留乳房的意愿

原发肿瘤的手术治疗方法包括:

保乳术加放疗。任何组织类型的浸润性乳腺癌应接受保乳术加放疗。然而,如果存在炎性乳腺癌,不论何种组织类型,都是保乳术的禁忌症。乳房多发疾病和胶原血管疾病史的存在也是保乳术的相关禁忌症。

乳房切除术,进行或不进行乳房重建

腋窝手术分期也应该进行。

随机前瞻性试验显示这些方案的生存率是相同的,包括欧洲癌症研究和治疗组织的试验[EORTC-10801]以及其他前瞻性随机试验。在一个回顾性研究中,753名患者基于受体状态被分为三组(ER或PR阳性;ER和PR阴性但HER2/neu阳性;ER、PR和HER2/neu阴性[三阴性]),在接受标准保乳术的患者中,在乳房内疾病控制方面未发现差异性;然而,目前也没有大量的数据来支持这一发现。

乳腺癌保守治疗的局部复发率较低,并因所使用的外科手段而稍有不同(例如乳房肿瘤切除术、四分之一乳房切除术和区段乳房切除术等)。至于完全干净的微观切缘是否必要则还存在争议。然而,一个多学科共识专家组近期将来自一项涵盖33个研究的荟萃分析(n = 28,162 patients)中的切缘宽度和同侧乳房肿瘤复发作为新共识的主要证据,该共识就接受保乳术加放疗的I期和II期乳腺癌患者的切缘问题达成一致。

该荟萃分析的结果包括:

与切缘阴性相比,切缘阳性(浸润性癌或导管内原位癌肿瘤切缘阳性)与同侧乳腺肿瘤复发风险增高2倍有关

与阴性切缘相比,更大范围的阴性切缘未发现能显著降低同侧乳腺肿瘤的复发率。所以,建议将切缘阴性作为浸润性癌肿瘤充分切除的新标准。

无证据显示更大范围的阴性切缘能减少以下人群的同侧乳腺肿瘤复发,包括年轻患者、不良生物学特征、小叶癌、含有广泛导管内成分的癌症。

对于进行部分乳房切除术的患者,第一次手术后切缘可能呈阳性,通常需要再次手术。一项临床试验招募了235名0~3期的乳腺癌患者,这些患者进行了部分乳房切除术,进行或未进行选择性的边缘切除,随机分配两组,一组接受腔内边界刮除术,另一组不接受。相比之下,接受腔内边界刮除术组切缘阳性的概率显著降低,二次手术的概率也降低(10% vs. 21%, P = .02)。[证据级别: 1iiDiv]

腋窝淋巴结管理

腋窝淋巴结状态是预测乳腺癌患者结局的重要因素。没有足够的证据建议大部分浸润性乳腺癌患者省略淋巴结分期。数个研究组曾尝试确定一个因淋巴结转移可能性小而不需要腋窝淋巴结活检的亚组人群。在这些单中心案例系列中,T1a肿瘤发生淋巴结阳性的概率在9-16%。另一个系列报道未接受腋窝淋巴结清扫(ALNAD)的T1a肿瘤发生腋窝淋巴结复发的概率为2%。[证据级别: 3iiiA]

为了明确预后和治疗,应对腋窝淋巴结进行分期。对患有浸润性乳腺癌的女性患者来说,前哨淋巴结(SLN)活检是腋窝分期的首要标准。直接从原发肿瘤接收引流的淋巴结定义为前哨淋巴结,因此,前哨淋巴结经常不止一个。研究表明,向肿瘤周围、活检腔或乳晕下部位注射锝标记的硫胶体或活性蓝染料或两者,然后将其向腋窝引流,可以在92%到98%的患者中发现前哨淋巴结。这些报告表明,前哨淋巴结活检和完全腋窝淋巴结清扫(ALND)之间的一致性达到了97.5%到100%。

根据以下几项研究的证据,前哨淋巴结活检作为浸润性乳腺癌女性患者首要的手术分期标准。

与腋窝淋巴结切除相比,前哨淋巴结活检导致更少的疾病。

证据(前哨淋巴结活检)

1)在一项纳入了1031名女性患者的随机试验中,一组患者在进行前哨淋巴结活检后,仅对前哨淋巴结阳性患者进行腋窝淋巴结清扫,另一组则全部接受腋窝淋巴结清扫。[证据级别: 1iiC]

1年时生活质量(按照乳腺癌治疗功能评估系统的试验结果指数对患者在临床上显著恶化频率进行评估)在前哨淋巴结活检组中更高(前哨淋巴结活检组与腋窝清扫组的恶化率分别为23%和35%;P = .001)。前哨淋巴结活检组的手臂功能也相对较好。

2)美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)的一项多中心III期试验(NSABP-B-32 [NCT00003830])纳入了5611名患者,并将其随机分配为两组,第一组接受前哨淋巴结切除术加腋窝淋巴结清扫;第二组只接受前哨淋巴结切除术、仅前扫淋巴结阳性时进行腋窝淋巴结清扫。[证据级别: 1iiA]

两组在总生存(OS)、无病生存(DFS)和局部控制方面没有发现差异。第一组和第二组的OS分别是91.8%和90.3%(P = .12)

根据以下临床试验的结果,接受保乳术或乳房切除术、放疗和系统治疗的前哨淋巴结活检确认阳性的局限性前哨淋巴结阳性乳腺癌患者,腋窝淋巴结清扫是不必要的。

证据(前哨淋巴结活检确认阳性的局限性前哨淋巴结阳性乳腺癌患者,接受腋窝淋巴结清扫)

1)一项多中心的随机临床试验试图确定,前哨淋巴结活检已显示存在乳腺癌前哨淋巴结转移后是否需要进行腋窝淋巴结清扫。该 III 期非劣效性验计划纳入1900名女性患者,她们患有临床T1-T2的浸润性乳腺癌,没有可触及的腺病,并经过冰冻切片发现1到2个前哨淋巴结转移,然后随机分配成两组,一组接受腋窝淋巴结清扫治疗,另一组不接受腋窝治疗。所有患者均接受保乳术、全乳切线野放射治疗、和适当的系统治疗,主要终点是总生存(OS)。由于招募患者遇到困难,未达到1900名女性患者的目标人数,最终纳入了891名女性患者并将其随机分配到两个组。[证据级别: 1iiA]

中位随访6.3年,接受腋窝淋巴结清扫组的五年OS为91.8%(95%置信区间,89.1%–94.5%),仅行前哨淋巴结活检组的OS为92.5%(95%置信区间,90.0–95.1%)。

次要终点五年无病生存率(DFS)在接受腋窝淋巴结清扫组中为82.2%(95% 置信区间,78.3%–86.3%),在仅行前哨淋巴结活检组中为83.9%(95%置信区间,80.2%–87.9%)。

2)另一项设计类似的试验招募了929名女性乳腺癌患者,这些患者的乳腺肿瘤小于5cm,前哨淋巴结累及范围小于2mm,随机分配接受或不接受腋窝淋巴结清扫。[证据级别: 1iiA]

未接受腋窝淋巴结清扫的患者无疾病生存事件较少(hazard ratio [HR], 0.78; 95% CI, 0.55–1.11)。

两组在总生存期(OS)方面无差异。

3)AMAROS (NCT00014612)试验对比了发现阳性前哨淋巴结后行腋窝淋巴结清扫或腋窝放疗的疗效。[证据级别: 1iiA]

对于T1或T2、无可触及的淋巴结病、接受保乳术或乳房切除术的原发性乳腺癌,腋窝淋巴结清扫或腋窝放疗均可以产生非常好的腋窝控制,且二者效果相当。

腋窝放疗还可以显著降低发病率。

对于需要腋窝淋巴结清扫的患者,标准的评估通常包括I 组和II 组淋巴结清扫,切除适当数量的淋巴结用来评估(例如,至少6-10个),同时减少手术带来的相关疾病。

乳房重建

对选择全乳切除的患者,外科再造手术可以在乳腺切除时(乳房立即重建)或手术后(即乳房推迟重建)进行。乳房轮廓可以通过以下途径重塑:

肌下人工植入物(硅胶或生理盐水填充):如果无法进行立即重建,应在胸肌下方植入组织扩张器。盐水注入扩张器数周或数月,以此来伸展组织,直到获得所需的体积。之后,组织扩张器被永久性植入所取代。(访问美国食品药品监督管理局网站可得到关于乳房植入的更多信息)。

直肌或其他皮瓣:肌肉皮瓣手术更复杂手术时间更长,并且可能需要输血。

乳房重建之后,无论是辅助疗法还是局部疾病复发时,都可以对胸壁和局部淋巴结进行放射治疗。乳房假体重建之后的放疗可能会影响美观,囊纤维化发病率、疼痛或需要去除假体的可能性也都会增加。

术后放射治疗

保乳术后常规进行放射治疗。放射治疗也适用于高风险的乳房全切手术的患者。辅助放射治疗的主要目标是根除残余疾病从而减少局部复发。

乳房保留手术后

对进行过乳房保留手术而未接受放疗的女性患者来说,即使已确认腋窝淋巴结阴性,被保留乳房的复发风险还是很大(>20%)。虽然所有评价放疗在保乳治疗中作用的试验均表明,局部复发率都有统计学显著的大幅降低,但是并没有试验证明死亡率也有统计学显著的降低。然而,一项大型荟萃分析显示保乳术后放疗将复发风险和乳腺癌死亡率显著降低。所以,建议在保乳术后进行全乳放疗。

证据(保乳术后行放疗)

(1)一项针对早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)进行的17项临床试验(纳入了一万余名早期乳腺癌的女性患者)的2011年荟萃分析表明,支持在保乳手术后行全乳放射治疗。[证据等级:1iiA]

与单纯的保乳手术相比,全乳放射治疗的10年复发风险显著下降(全乳放射治疗组为19%,单纯的保乳手术组为35%;相对危险度(RR)= 0.52;95%CI,0.48-0.56),而且15年乳腺癌死亡风险也显著下降(全乳放射治疗组为21%,单纯的保乳手术组为25%,RR,0.82,95%CI,0.75-0.90)。

关于放射治疗的给予剂量和时间安排,需要注意以下几点:

? 全乳放射治疗的剂量。常规的全乳放射治疗对整个乳房(伴/不伴区域淋巴结)进行分割放射治疗,每天给予1.8Gy-2Gy的放射剂量,持续约5-6周,总共给予45Gy-50Gy的放射剂量。

? 加强放疗。通常情况下,会对肿瘤床给予进一步的加强放疗。欧洲的两项随机试验表明,10Gy-16Gy的加强剂量可以将3年局部复发风险从4.6%降低到3.6%(P = 0.044) [证据等级:1iiDiii],而且将5年风险从7.3%降低到4.3%(P <0.001) [证据等级:1iiDiii]。经过中位时间为17.2年的随访后,依然得到相似的结果 [证据等级:1iiDii]。可以通过体外射束放射治疗(通常为电子束放射治疗)或间质植入放射源等途径给予加强剂量。

? 放射治疗的时间安排。一些研究表明,对于一些乳腺癌患者而言,时间较短的分割放射治疗(持续3-4周,总共给予42.5 Gy的放射剂量)是一种合理的替代方案。

一项非劣性试验将1,234名淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者随机安排接受常规的全乳放射治疗和时间较短的分割放射治疗,并对二者的局部复发率进行了分析。接受了时间较短的分割放射治疗的女性患者的10年局部复发率不劣于常规的全乳放射治疗组的患者(时间较短的分割放射治疗组为6.2%,全乳放射治疗组为6.7%,有绝对差异,0.5个百分点;95%CI,-2.5-3.5) [证据等级:1iiDii]

同样,一项针对英国随机乳腺放疗标准化试验(START)(START-A [ISRCTN59368779]和START-B [ISRCTN59368779],共计将4451名经保乳手术完全切除侵袭性[pT1-3a,pN0-1,M0]早期乳腺癌的女性患者随机安排接受常规的全乳放射治疗或时间较短的分割放射治疗)的联合分析表明,二者的10年局部复发率无显著差异 [证据等级:1iiDii]

针对上述三项试验以及另外6项试验的荟萃分析证实,时间较短的分割放射治疗和常规的分割放射治疗在局部复发或影响美观等方面的差异既不具有统计学意义也不具有临床意义。

还需要进一步的研究确定时间较短的分割放射治疗是否适用于淋巴结疾病负担较重的女性患者。

区域淋巴结照射

对于病情累及淋巴结的患者,乳房切除术后常规行区域淋巴结照射;然而,目前尚不明确该方案对行保乳手术和全乳放射治疗的患者的作用。一项纳入了1832名女性的随机试验(NCT00005957)表明,保乳手术和全乳放射治疗后行区域淋巴结照射可降低复发风险(10年DFS分别为82.0%和77.0%;HR,0.76; 95%CI,0.61-0.94;P = 0.01),但并不影响生存率(10年OS分别为82.8%和81.8%;HR,0.91;95%CI,0.72-1.13;P = 0.38) [证据等级:1iiA]

EORTC试验(NCT00002851)也报告了类似的结果。原发肿瘤位于中线且伴/不伴腋窝淋巴结累及,或者肿瘤位于外侧且伴腋窝淋巴结累及的女性患者被随机安排接受全乳放射治疗或胸壁放射治疗,联合/不联合区域淋巴结照射。研究人群中有76.1%接受了保乳手术,而其他研究对象接受了乳房切除术。与没有行区域淋巴结照射的患者相比,接受区域淋巴结照射的患者的10年OS无显著改善(分别为82.3%和80.7%,P = 0.06)。但是,与没有行区域淋巴结照射的患者相比,接受区域淋巴结照射的患者的远处DFS有所改善[分别为78%和75%,P = 0.02]。 [证据等级:1iiA]

一项针对上述两项试验结果的荟萃分析发现,OS的统计学差异边际显著(HR,0.88;95%CI,0.78-0.99;P = 0.034;绝对差异,第5年时为1.6%)。

乳房切除术后

一直以来,乳房切除术后局部治疗失败风险较高的患者,术后都会接受胸壁和区域淋巴结辅助放疗。局部复发风险最高的患者具有以下一个或多个因素:

4个或以上阳性腋窝淋巴结

明显的膜外淋巴结扩张

大原发肿瘤

原发肿瘤切缘窄或阳性深切缘

针对该高危人群,放疗可以降低局部区域复发率,即使是接受了辅助化疗的人群。

一到三个淋巴结受累但不含以上高危因素的患者局部复发的风险较低,在这种情况下,常规使用辅助放疗的作用尚不清楚。

证据(一到三个淋巴结受累的患者接受术后放疗)

2005年的EBCTCG 荟萃分析囊括了78个随机治疗对照,共有42000名女性患者,结果显示不管累及的淋巴结数目有多少,放射治疗都是有益的。[证据级别: 1iiA]

对于乳房切除术和腋窝清扫术后淋巴结阳性的女性患者,放射治疗可将5年局部复发风险从23%降低到6%(绝对增长,17%;95%置信区间[CI],15.2%-18.8%)。这意味着乳腺癌的死亡率显著降低(P = .002),54.7%相比于60.1%,绝对增长5.4%(95%置信区间,2.9%–7.9%)。

在亚组分析中,一到三个淋巴结受累的女性患者的5年局部复发率降低了12%(95%置信区间,8.0%–16%),对于四个或更多个淋巴结受累的女性患者,这一复发率降低了14%(95%置信区间,10%–18%)。一项更新的针对1314名腋窝淋巴结清扫且有一到三个淋巴结阳性的女性患者的荟萃分析,放疗可以减少局部复发(2P < .00001)、总体复发((RR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.82; 2P = .00006))以及乳腺癌死亡率(RR, 0.80; 95% CI, 0.67–0.95; 2P = .01)。[证据级别: 1iiA]

相比之下,对于淋巴结阴性的患者,5年局部复发绝对减少率只有4%(P = .002;95%置信区间,1.8%–6.2%),并且这些患者15年内的乳腺癌死亡率没有统计上显著的降低(绝对增长,1.0%;P > .1; 95% CI, -0.8%–2.8%)。

NSABP试验的分析进一步表明,当腋窝淋巴结为阴性时,即使对于大型原发肿瘤(>5cm)患者,孤立的局部区域复发风险也是非常低的(7.1%),常规局部区域放射治疗并不必要。

术后给予放射治疗的时机

有研究讨论了保乳手术后给予辅助性化学治疗和放射治疗的最佳顺序。根据以下研究,保乳手术后推迟几个月再给予放射治疗,即直至辅助性化学治疗完成后再给予放射治疗,对患者的整体结局没有显著的负面影响。另外,对于癌症远处播散风险高的乳腺癌患者,最好在保乳手术后尽快开始化学治疗。

证据(术后给予放射治疗的时机):

(1)在一项随机试验中,患者接受下列一种治疗:[证据等级:1iiA]

   a.先给予化学治疗(n = 122),包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶(5-FU)和泼尼松(CMFP)联合阿霉素,每21天重复一次,共四个周期,之后进行乳房照射。

   b.先给予乳腺放射治疗(n = 122),之后给予同样的化学治疗。

观察到下列结果:

中位随访5年,OS在先给予放射治疗组和先给予化学治疗组分别为73%和81%(P = 0.11);

5年首次复发粗率(以复发部位为依据):局部复发在先给予放射治疗组和先给予化学治疗组分别为5%和14%;远处复发或区域复发或二者同时出现在先给予放射治疗组和先给予化学治疗组分别为32%和20%。此类复发模式的差异具有边缘显著性(P = 0.07);

进一步的分析表明,复发模式的差异在大多数亚组中持续存在,但除了肿瘤边缘为阴性或者有1-3个阳性淋巴结的亚组。在这两个亚组中,虽然亚组分析的统计功效较低,但是序列分配在局部复发率或远处复发率方面没有显著差异。

先给予放射治疗组的远处复发率增加,可能的解释是手术后推迟给予化学治疗的中位时间为17周,而且由于骨髓抑制增加,该组接受的化疗剂量较低。

(2)其他两项随机试验,虽然没有专门设计用于解决放射治疗和辅助性化学治疗的时机问题,但是提供了其他有用信息。

在NSABP-B-15试验中,接受过保乳手术的患者先进行一个疗程的环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶(5-FU)(CMF)(n = 194),随后进行放射治疗和5个周期的CMF,或者接受4个周期的阿霉素和环磷酰胺(AC)(n = 199),之后进行放射治疗。 [证据等级:1iiA] 两组间的无疾病生存DFS、无远处转移生存D-DFS和OS无显著差异。

国际乳腺癌研究组试验VI和VII改变了给予放射治疗和CMF辅助性化疗的时机,获得了与NSABP-B-15相似的结果。

这些研究表明,术后推迟2-7个月给予放射治疗对局部复发率无影响。此类发现已经在一项荟萃分析中得到了验证。 [证据等级:1iiA]

有一项评估在HER2 /neu阳性的乳腺癌患者中添加曲妥珠单抗的获益的III期试验,关于该试验有一项计划外的分析,分析结果表明同时接受辅助性放射治疗和曲妥珠单抗的患者在急性不良事件或心脏事件频率方面没有出现相关性增加。因此,给予曲妥珠单抗的同时给予放射疗法似乎是安全的,而且避免了进一步推迟放射治疗的开始时间。

放疗的远期毒性

放射治疗的远期毒性比较少见,当前的放疗技术加之仔细的靶区勾画,这些毒性可以被最小化。放疗的远期毒性包括以下几个方面:

放射性肺炎

一项单一机构的回顾性分析,纳入了1624名接受乳房保留手术和辅助乳房放射治疗的女性患者,中位随访77个月,有症状的放射性肺炎总发病率是1.0%。在使用锁骨上放射野治疗之后,肺炎的发病率增加到3.0%,同步化疗时,发病率增加到8.8%。接受了序贯化疗的患者的发病率只有1.3%。[证据级别:3iii]

心脏病

针对左胸壁或左侧乳房(包含或不包含局部淋巴管)的辅助放射治疗,是否与心脏性死亡率增加有关,还存在争议。与没有接受过放射治疗或仅对胸右侧放射治疗的乳腺癌患者相比,1980年之前接受过放射治疗的女性患者的心脏性死亡率在10到15年后显著增加。这很可能是由左侧心肌受到辐射所造成的。

19世纪90年代引入的现代放射治疗技术,对左侧胸壁或左乳房进行放射治疗时,尽力减少了对下层心肌的深度辐射。心脏性死亡率相应减少。

一份SEER数据的分析回顾了从1973年到1989年因缺血性心脏病死亡的女性患者,这些女性患者都接受过左胸壁或乳房的放射治疗,分析显示,自1980年以来,接受过左胸壁或乳房的放射治疗的女性患者由缺血性心脏病造成的死亡率没有增加。[证据级别:3iB]

手臂淋巴水肿

癌症治疗引起的淋巴水肿仍然是乳腺癌患者生活质量的一个主要关注点。腋窝的单一形式治疗(手术或放疗)的水肿发生率较低。腋窝放射治疗会增加进行过腋窝清扫患者手臂水肿的风险,仅进行腋窝清扫的患者发生水肿的概率为2%-10%,进行腋窝清扫和辅助放射治疗的患者发生水肿的概率为13%-18%。

臂丛神经病

对乳腺癌患者来说,辅助淋巴结放射治疗对臂丛神经造成的放射性损伤在临床上比较罕见。一项单一机构的研究纳入了449名乳腺癌患者,使用当前的放射技术,对这些患者进行了乳房和局部淋巴的术后放射治疗,之后进行了5.5年的随访以评估臂丛神经损伤率。临床上通过CT诊断放射性损伤,并与肿瘤复发进行鉴别诊断。在30次使用剂量54Gy照射局部淋巴结时,有症状的臂丛神经损伤的发生率是1.0%,在分次剂量增加时(15次使用剂量45GY),发生率是5.9%。

对侧乳腺癌

一份报告显示,乳房切除术后进行过胸壁放射治疗的45岁以下的女性患者,患对侧乳腺癌的风险会增加。对于接受放射治疗的45岁及以上的女性患者,患对侧乳腺癌的风险没有增加。应采用技术,减少对侧乳房接收的放射剂量,尽可能的降低绝对风险。

第二恶性肿瘤风险

辅助放射治疗后患第二恶性肿瘤的几率非常低。放疗区域出现肉瘤的情况非常罕见,10年内的长期风险仅为0.2%。对于不吸烟的患者,在使用当前剂量学技术的情况下,治疗期间辐射曝露带来的肺癌风险非常小。然而,对于吸烟的患者,患同侧肺癌的风险可能稍有增加。

术后全身治疗

辅助全身治疗的使用及其形式的选择取决于癌症的分期和分子特性。例如,雌激素和/或孕激素受体阳性的患者需接受激素治疗。而HER2过表达则适合曲妥珠单抗辅助治疗,通常会联合化疗。当HER2过表达或激素受体均不存在时(例如三阴性),辅助治疗主要是化疗,可能会联合研究中的靶向方法。

国际共识小组提出了风险分类系统和系统治疗的选择。下表中列出了此类分类,并做了一些调整:

表7. 早期乳腺癌各种亚型的系统治疗a

亚型    治疗选择    注释

管腔A型

– 激素受阳性    大多数情况下进行单独的内分泌治疗    下列情况考虑化学治疗:

– HER2-阴性        – 肿瘤负担较高(≥4 LNs, T3或更高)

– PR >20%      

– Ki67低        – 3级

管腔B型

– 激素受阳性    大多数情况下进行内分泌治疗联合化学治疗    

– HER2-阴性      

– Ki67高或 PR低      

HER2-阳性    化学治疗联合抗HER2治疗    如果激素受体也为阳性,则使用内分泌治疗

       淋巴结阴性的小肿瘤,可考虑不进行化学治疗和抗HER2治疗

三阴性    化学治疗    淋巴结阴性的小肿瘤,可考虑不进行CT

CT = 化学治疗; ER = 雌激素受体; HER2 =人类表皮生长因子受体2; LN = 淋巴结; PR = 孕激素受体.

a 改编自Senkus et al.

   仔细权衡患者的肿瘤复发风险与辅助性治疗的短期和长期风险,并据此结果选择最适宜的治疗方案。此类方法有助于临床医生协助患者确定治疗的预期获益是否符合患者自身的特殊情况。下表中列出的治疗方案应根据患者实际情况和肿瘤特征进行调整。

表8. I期、II期、IIIA期以及可行手术的IIIC期乳腺癌女性患者的辅助性系统治疗选择

患者群体    治疗选择

绝经前、激素受体阳性 (ER或PR)    无需其他治疗

   他莫昔芬

   他莫昔芬联合化学治疗

   卵巢功能抑制联合他莫昔芬

   卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂

绝经前、激素受体阴性 (ER或PR)    无需其他治疗

   化学治疗

绝经后、激素受体阳性 (ER或PR)    无需其他治疗

   先给予芳香酶抑制剂或他莫昔芬,之后给予芳香化酶抑制剂联合/不联合化学治疗

绝经后、激素受体阴性 (ER或PR)    无需其他治疗

   化学治疗

ER = 雌激素受体; PR = 孕激素受体.

化疗

19世纪70年代-2000年的辅助化疗:蒽环药物为基础的方案VS环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)

EBCTCG对从1976年到1989年的11个试验进行了荟萃分析,在这些试验中,女性患者被随机分配接受含蒽环类的治疗方案(例如阿霉素或表柔比星)或接受CMF。概述分析对比了CMF和含蒽环类的治疗方案,结果显示不管是绝经前还是绝经后的女性,含蒽环类的治疗方案略微优于CMF。

证据(含蒽环类的治疗方案)

(1)EBCTCG的概要分析在大约14000名女性患者中直接将含蒽环类的治疗方案(主要是6个月的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺【FEC】或氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺【FAC】)与CMF(口服或静脉)进行了对比,其中64%的患者年龄小于50岁。

与CMF相比,含蒽环类方案使每年疾病复发和死亡的风险分别降低11%和16%,差距不是非常大,但具有统计学显著性。每种情况下,蒽环类和CMF类型化疗治疗效果的绝对差异大概是5年3%,10年4%。[证据级别:1iiA]

需要注意的是,该研究中70岁以上的患者很少,针对这一患者群体没有获得具体的结论。

重要的是,这些数据所基于的临床试验中,没有根据激素受体状态选择患者接受辅助治疗,而且试验在含紫杉烷、剂量密集或曲妥珠单抗为基础的治疗方案出现之前就已经开始了。所以,这些数据或许无法反映不断演变的治疗方法的治疗结果。

有证据表明,特定的肿瘤特征可以预测蒽环类的应答(例如淋巴结阳性HER2/neu过表达的乳腺癌)。

证据(蒽环类治疗方案用于HER2/neu扩增的患者)

(1)来自随机临床试验的回顾分析表明,对于淋巴结阳性的乳腺癌患者,无论是标准剂量对比低剂量的辅助CAF(环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶),或者添加阿霉素的辅助方案,受益都仅限于那些HER2/neu过表达的肿瘤患者。[证据级别:1iiA]

(2)为了观察CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)或CEF(环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶)辅助化疗的效果,针对710名淋巴结阳性的绝经前女性患者,进行了一个关于HER2/neu状态的回顾性分析。[证据级别:2A]运用荧光原位杂交(FISH)、聚合酶链式反应(PCR)和免疫组织化学(IHC)的方法来测量HER2/neu。

这项研究证实了以前数据表明的观点,即HER2/neu的扩增与RFS(无复发生存)和OS(总生存)的下降有关。

对于HER2/neu扩增的患者,CEF治疗可以增加RFS和OS。

对于无HER2/neu扩增的患者,在RFS(复发HR,0.91;95%置信区间,0.71-1.18;P = .049)和OS(死亡HR,1.06;95%置信区间,0.83-1.44;P = .68)方面,CEF治疗和CMF治疗的效果类似。

(3)一个针对八个随机试验(上述即为其中之一)中HER2状态已知的5354名患者的荟萃分析也得到了类似的结果,这些试验分别将蒽环类方案与非蒽环类方案进行了对比。

21世纪初至今的辅助化疗:辅助化疗中添加紫杉烷的作用

大量试验指出,对于淋巴结阳性乳腺癌患者,在蒽环类辅助化疗方案中添加紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)是有获益的。

证据(蒽环类方案中加入紫杉烷)

1)一份基于文献的对13个试验的荟萃分析表明,加入紫杉烷可以同时提高DFS和OS(DFS:HR,0.83;95%置信区间,0.79-0.87;P< .0001;OS:HR,0.85;95%置信区间,0.79-0.91;P< .0001)。[证据级别:1iiA]

紫杉烷类方案五年内DFS和OS的绝对生存率优势差异分别为5%和3%。

在按淋巴结状态、激素受体状态或年龄/绝经状态而定义的患者亚组中,没有发现受益存在差异。两种药物在疗效上也没有明显差异。然而,这些回顾研究都没有直接对比紫杉醇和多西他赛。

2)一项美国的组间研究(CLB-9344)将淋巴结阳性乳腺癌女性患者随机分配到剂量水平不同的三个阿霉素剂量组(60、75和90mg/m2)和一个固定剂量的环磷酰胺组(600mg/m2),三周一周期,共4个周期。在进行AC化疗之后,患者再次被随机分配,一组接受3周一周期、共4个周期的紫杉醇(175mg/m2),另一组不再治疗,激素受体阳性的患者也接受了5年的他莫西芬治疗。 [证据级别:1iiA]

虽然阿霉素剂量增大不是有益的,但加入紫杉醇可显著提高DFS(5%)和OS(3%)。

3)NSABP-B-28试验将3060名淋巴结阳性乳腺癌的女性患者随机分配,接受4个周期的术后AC治疗或4个周期的AC治疗后接受4个周期的紫杉醇治疗。所有年龄小于50岁的患有受体阳性疾病的女性患者和所有年龄超过50岁的女性患者,都要接受他莫西芬治疗。[证据级别:1iiA]

在这个试验中,加入紫杉醇可使DFS显著提高(危害比[HR],0.83;95%置信区间,0.72-0.96;P = .006;5年内的DFS,76%对72%)。

然而,OS的差异很小(HR,0.93),没有显著统计学意义(P = .46)。

4)国际乳腺癌研究组(BCIRG-001)的试验在1491名淋巴结阳性乳腺癌的女性患者中,比较了多西他赛加阿霉素和环磷酰胺(TAC)的方案与5-FU、阿霉素和环磷酰胺(FAC)方案。作为术后辅助治疗,每个方案各进行了6个周期。 [证据级别: 1iiA]

TAC组5年的DFS为75%,与之对应的FAC组的生存率为68%(P = .001)。

TAC疗法使整体的死亡风险(绝对差5%)比FAC疗法低30%(HR,70;98%置信区间,0.53-0.91;P< .008)。

贫血、嗜中性白血球减少、发热性中性粒细胞减少和感染在TAC组更为常见。两个组都没有因为感染而引起的死亡。

在一个由东部肿瘤协作组(ECOG)领导的纳入了4950名患者的组间试验(E1199 [NCT00004125])中,通过析因设计,比较了每3周标准剂量的AC化疗后进行两种给药安排(每周和每3周)的两种药物(多西他赛和紫杉醇)。[证据级别:1iiA]研究发现包括:

总体比较而言,多西他赛和紫杉烷(优势比[OR],1.03;95%置信区间,0.91-1.16;P = .61)的DFS或1周和3周的给药疗程(OR,1.06;95%置信区间,0.94-1.20;P = .33)间没有发现差别。

然而,对于DFS(0.003)和OS(0.01),使用药物和疗程之间存在显著的关系。与每3周使用紫杉醇相比,每周使用紫杉醇可以同时提高DFS(OR,1.27;95%置信区间,1.01-1.57;P = .006)和OS(OR,1.32;95%置信区间,1.02-1.72;P = .01)。

每3周使用多西他赛的DFS也优于每3周使用紫杉醇(OR,1.23;95%置信区间,1.00-1.52;P = .02),但在OS方面没有统计学显著性差异(OR,1.13;95%置信区间,0.88-1.46;P = .25)。

每周使用多西他赛并不优于每3周使用紫杉醇。由于没有先验基础,改变治疗的疗程可能会产生两种药物相反的效果。

化疗给药计划:剂量密集

一直以来,乳腺癌辅助化疗都是每3周给药。旨在确定缩短化疗周期间的间隙是否能改善临床结局的试验已经开展。这些研究的总体结果支持HER2阴性乳腺癌患者使用剂量密集型化疗。

证据(HER2阴性乳腺癌患者接受剂量密集型化疗)1)一项美国的组间试验(CLB-9741 [NCT00003088]))针对2005名淋巴结阳性的女性患者,在一个2×2析因设计中,将同步使用(先同步使用阿霉素和环磷酰胺,其次是紫杉醇)与序贯使用(先使用阿霉素,然后是紫杉醇,再然后是环磷酰胺)进行对比,每3周或2周给药,每2周给药组给予非格司亭。[证据级别: 1iiA]

中位随访68个月,剂量密集型治疗改善了所有患者群的主要研究终点DFS(HR,0.80;P =.018),但没有改善OS(HR,0.85;P =.12)。[证据级别: 1iiA]

密度和序列之间没有相互作用。

接受剂量密集治疗方案的患者出现严重中性粒细胞减少的情况较少。[证据级别: 1iiA]2)一项意大利试验(NCT00433420)使用因子设计比较了每两周一次和每三周一次给予表阿霉素联合环磷酰胺(联合/不联合氟尿嘧啶)的治疗效果,结果与一项美国组间试验的结果相似;但是,该试验表现出了OS方面的差异。

在剂量密度的对比中,5年DFS在每2周治疗一次的患者和每3周治疗一次的患者中分别为81%(95%CI,79-84)和76%(95%CI,74-79)(HR,0.77; 95%CI,0.65-0.92;P = 0.004);

5年OS率分别为94%(95% CI,93–96)和89% (95% CI,87–91;HR,0.65;0.51–0.84;P = 0.001)。[证据等级:1iiA]

3) 一项对比剂量密集型化学治疗和标准剂量型化学治疗的荟萃分析包括来自于8项试验的共17,188名患者的数据。

与接受常规化学治疗的患者相比,接受剂量密集型化学治疗的患者的OS更佳(HR,0.86,95%CI,0.79-0.93;P = 0.0001),DFS也更佳(HR,0.84,95%CI 0.77-0.91,P <0.0001)。在ER阴性的乳腺癌患者中观察到具有统计学显著性的OS获益(HR,0.8; P = 0.002),但在ER阳性的乳腺癌患者中无此发现(HR,0.93;95%CI,0.82-1.05;P =0.25)。

4)一项随机III期双盲研究(NCT01519700)表明,非格司亭的生物仿制药EP2006在重度中性粒细胞减少期间的治疗效果不劣于经美国批准的药物。 [证据等级:1iDiv]

多西他赛和环磷酰胺

多西他赛和环磷酰胺是一种被认可的辅助化疗方案。

证据(多西他赛和环磷酰胺)

1) 在1016名患有I期或II期浸润性乳腺癌的女性患者中,一项研究对比了多西他赛和环磷酰胺(TC)与阿霉素加紫杉醇(AC)的方案。患者被随机分配接受4个周期的TC或AC术后辅助治疗。[证据级别: 1iiA]

7年后,四个周期的TC治疗在DFS和OS方面都优于标准的AC治疗。 接受TC治疗的DFS显著优于AC疗法(分别为81%和75%,HR,0.74;95%置信区间,0.56-0.98;P = .033);接受TC治疗的OS显著优于AC疗法(分别为87%和82%,HR,0.69;95%置信区间,0.50-0.97;P = .032)。

与AC疗法相比,接受TC治疗的患者心脏毒性影响较小,但是其他副作用,包括肌痛、关节痛、水肿、发热性中性粒细胞减少等比AC组更多。

术后给予化学治疗的时机

目前,尚未明确开始辅助性化学治疗的最佳时机。一项回顾性观察性研究表明:

1.一项针对1997-2011年间确诊的早期乳腺癌患者的单一机构研究表明,推迟开始辅助性化学治疗的时间会对生存结果产生负面影响。 [证据等级:3iiiA]

术后至少61天后才开始化学治疗与II期乳腺癌(无远处复发生存率[DRFS]:HR,1.20; 95%CI,1.02-1.43)和III期乳腺癌患者的不良结局相关(OS:HR,1.76,95%CI,1.26-2.46;RFS:HR,1.34,95%CI,1.01-1.76;DRFS:HR,1.36,95%CI,1.02-1.80)。

在三阴性乳腺癌(TNBC)的患者和接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性的乳腺癌患者中,与术后30天内就开始化学治疗的患者相比,术后至少61天后才开始化学治疗的患者的生存较差(TNBC:HR,1.54;95%CI,1.09-2.18;HER2 阳性:HR,3.09;95%CI,1.49-6.39)。

由于该研究设计存在缺陷和局限性,因此尚不明确开始辅助性化学治疗的最佳时机。

化学治疗的毒性作用

辅助性化学治疗与几种特征明显的毒性作用相关,此类毒性作用根据每种方案中使用的药物的不同而存在差异。常见的毒性作用包括:

恶心和呕吐;

骨髓移植;

脱发;

黏膜炎。

严重的毒性作用比较少见,包括:

心力衰竭(如果使用了蒽环类药物);

血栓栓塞事件;

过早绝经;

第二恶性肿瘤(白血病)。

(关于治疗相关的恶心和呕吐的更多信息,详见PDQ总结;关于黏膜炎的更多信息,详见PDQ关于化学治疗和头颈部放疗的口腔并发症的总结;关于过早绝经相关症状的更多信息,详见PDQ关于热潮红和盗汗的总结。)

然而,使用含蒽环类药物的方案,尤其是含有剂量增加的环磷酰胺的方案,与5年急性白血病的累积发病风险升高相关(从0.2%升高到1.7%)。在接受高累积剂量的表阿霉素(>720mg/m2)和环磷酰胺(>6,300mg/m2)的患者中,此类风险可升高到4%以上。

据报道,一些患者在接受化学治疗后会出现认知障碍。然而,从前瞻性随机研究的数据来看,该方面的相关资料还很缺乏。

EBCTCG 荟萃分析表明,对于接受了辅助性联合化疗的女性患者,每年发生对侧乳腺癌的几率降低了20%(标准差= 10)。此类小幅度的按比例减少可以转化为存在边际显著性的绝对获益,表明化学治疗不会增加对侧疾病的发病风险。此外,分析结果表明,在随机分配接受化学治疗的所有女性患者中,其他癌症或血管疾病导致的死亡病例数并没有显著增加。

HER2/neu阴性的乳腺癌

对于HER2 / neu–阴性的乳腺癌,目前尚无标准的或者效果优于其他方案的单一辅助性化学治疗方案。不同机构、地理位置和临床医师的优选治疗方案不同。

EBCTCG提供了关于辅助性化学治疗获益的部分最重要的数据,该组织每5年审查一次全球乳腺癌试验的数据。在2011年的EBCTCG 荟萃分析中,与未经治疗的患者相比,使用基于蒽环类药物的辅助性化学治疗的患者的复发风险显著改善(RR,0.73;95%CI,0.68-0.79)、乳腺癌死亡率显著降低(RR, 0.79;95% CI,0.72–0.85),而且总死亡率显著下降(RR,0.84;95%CI,0.78-0.91),意味着可转化为5%的绝对生存获益。

三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌(TNBC)是指没有雌激素受体、孕激素受体和HER2/neu的染色。TNBC对现有的某些治疗乳腺癌最有效的疗法不敏感,包括HER2导向疗法,如曲妥珠单抗,以及内分泌疗法,如他莫西芬,或芳香化酶抑制剂。

联合化疗

剂量密集型或节律型联合细胞毒性化疗仍然是早期TNBC的标准疗法。

证据(剂量密集型或节拍型新辅助化疗用于三阴性乳腺癌)

一项前瞻性分析包含了在某一机构接受新辅助化疗的1118名乳腺癌患者,,在这些患者中,患有TNBC的患者有255名(23%)。[证据级别: 3iiDiv]

与非TNBC患者相比,其病理学完全缓解(pCR)率更高(分别为22%和11%;P = 0.034)。这可能具有重要的意义,因为某些研究表明, pCR与长期疗效有关。

铂类药物

在TNBC的治疗方面,最近兴起了铂类药物。然而,在早期TNBC患者的治疗中加入铂类仅限于临床试验。在一项试验中,28名II期或III期TNBC的女性患者接受了4个周期的顺铂药物新辅助治疗,pCR率为22%。[证据级别:3iiiDiv] 在随机临床试验CALGB-40603(NCT00861705)中,向新辅助疗法紫杉醇和阿霉素加环磷酰胺化疗中,添加卡铂,并评估了其获益情况。另一项三阴性试验(NCT00532727)比较了卡铂和多西他赛对转移癌的效果。这些试验有助于明确卡铂在TNBC治疗中所扮演的角色。

PARP抑制剂

PARP抑制剂正在BRCA突变和TNBC患者中开展了临床试验。 PARP是一族酶,参与包括DNA修复在内的多种细胞过程。由于TNBC与BRCA突变乳腺癌有很多相同的临床病理学特征,而后者的DNA修复机制是异常的,那么PARP抑制连同BRCA依赖机制作用下DNA修复的缺失,就有可能导致合成致死和增加细胞死亡。

HER2/neu阳性乳腺癌

HER2/neu阳性早期乳腺癌的治疗方案

HER2/neu阳性早期乳腺癌的标准疗法是1年的曲妥珠单抗辅助治疗。

曲妥珠单抗

若干III期临床试验都论证了HER2/neu抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)作为HER2过表达癌症患者的辅助治疗的作用。研究结果确认了接受曲妥珠单抗辅助治疗12个月的益处。

证据(曲妥珠单抗的治疗时长)

1)赫赛汀辅助治疗(HERA)(BIG-01-01[NCT00045032])试验验证了HER2阳性乳腺癌完成基本治疗后,添加曲妥珠单抗辅助治疗是否有效。对于大多数患者而言,基本治疗包括术前或术后蒽环类化疗,增加或减少局部区域放射治疗。曲妥珠单抗在完成基本治疗的7周内每3周给药一次。[证据级别: 1iiA] 患者被随机分配至以下3个研究组,即观察组(n = 1,693),曲妥珠单抗治疗1年(n = 1,694),曲妥珠单抗治疗2年(n = 1,694)。

曲妥珠单抗治疗1年和观察组的患者,中位年龄49岁,约33%淋巴结阴性,近50%为激素受体阴性。 [证据级别: 1iiA]

a.曲妥珠单抗治疗1年对比观察组

曲妥珠单抗治疗1年的患者发生首次事件的风险降低了46%(危害比[HR],0.54;95%置信区间,0.43-0.67;P< .001),与之对应的第二年患者的DFS(疾病无进展生存)绝对获益为8.4%(95%置信区间,2.1-14.8)。23.5个月随访后的更新结果显示,与观察组相比,曲妥珠单抗组未作调整的死亡风险HR为0.66(95% CI, 0.47–0.91; P = .0115),与之对应的是,在OS方面获得了2.7%的绝对受益。

曲妥珠单抗治疗组报告了218个DFS事件,而观察组报告了321个DFS事件。曲妥珠单抗组未作调整的事件风险危险比HR为0.64(0.54-0.76;P< .001),与之对应的DFS绝对受益为6.3%。

相比观察组,曲妥珠单抗治疗1年的获益持续,尽管52%的观察组患者转到曲妥珠单抗治疗组。

b.曲妥珠单抗治疗1年对比治疗2年

中位随访8年后,对接受曲妥珠单抗治疗1年和2年的患者结果进行了分析,两组在DFS方面没有差异(HR, 0.99; 95% CI, 0.85–1.14; P = .86)。

2)在对NSABP-B-31(NCT00004067)和组间NCCTG-N9831((NCT00005970))试验的联合分析中,曲妥珠单抗在AC联合紫杉醇方案中紫杉醇给药的同时、随后或一周后给药。[证据级别: 1iiA]

两个试验的综合分析证实了HERA结果,这两个研究总共纳入了3676名患者,在DFS方面(HR,0.48;P< .001;3年DFS,87%相较于75%)和OS方面(HR,0.67;P = .015;3年OS,94.3%相较于91.7%;4年OS,91.4%对86.6%)均有显著的大幅提升。

接受曲妥珠单抗治疗患者的DFS更长,她们的DFS事件风险降低了52%(HR,0.48;95%置信区间,0.39-0.59;P< .001),与之对应的是,3年内和4年内DFS的绝对差异分别为11.8%和18%。对于接受曲妥珠单抗治疗的患者,远处复发的风险降低了53%(HR,0.47;95%置信区间,0.37–0.61;P< .001),死亡的风险降低了33%(HR,0.67;95%置信区间,0.48–0.93,P = .015)。

中位随访8.4年后的更新分析显示,化疗中加入曲妥珠单抗可以将OS相对提高37%(HR, 0.63; 95% CI, 0.54–0.73; P < .001),并将10年OS从75.2%提高到84%。

3)在BCIRG-006(NCT00021255)试验中,将患有早期HER2过度表达乳腺癌的3222名女性患者,随机分配为三组,在给予AC后,分别给予多西他赛(AC-T)、多西他赛加曲妥珠单抗(AC-T加曲妥珠单抗)或多西他赛、卡铂、加曲妥珠单抗(TCH,一种不含蒽环类药物的疗法)。[证据级别: 1iiA]

与不接受曲妥珠单抗的对照组相比,两个接受曲妥珠单抗类治疗方案组在DFS和OS方面有显著提升。

对于接受AC-T加曲妥珠单抗治疗的患者,5年DFS率为84%(与AC-T相比,HR,0.64; P< .001),OS率为92%(HR,0.63; P< .001)。对于接受TCH治疗的患者,5年DFS率为81%(HR,0.75;P = .04),OS率为91%(HR,0.77;P = .04)。对照组5年内的DFS率为75%,OS率为87%。

该试验的作者指出,这两个含有曲妥珠单抗的方案间,DFS和OS没有显著差异。然而,这项研究不足以探究两种曲妥珠单抗治疗方案之间的等效性。

与接受多西他赛、卡铂加曲妥珠单抗(TCH)治疗组相比,接受AC-T加曲妥珠单抗治疗组的充血性心力衰竭和心脏功能障碍的发生率显著偏高(P< .001)。

试验结果提出了对于蒽环类药物是否可作为HER2过表达乳腺癌辅助治疗的质疑。与TCH组相比,AC-曲妥珠单抗组表现出很小但统计学不显著的受益。

该试验支持TCH疗法作为一种辅助治疗的可选方案,用于HER2过表达的乳腺癌早期女性患者,尤其是担心心脏毒性作用的患者。

4)芬兰的赫赛汀(FINHER)研究对更短周期曲妥珠单抗的疗效进行了评估。这个试验纳入了232名年龄小于67岁且患有淋巴结阳性或高危(肿瘤尺寸大于2cm)淋巴结阴性的HER2过表达乳腺癌的女性患者,每周一次输入曲妥珠单抗,共9次,同时给予多西他赛或长春瑞滨,后再给予FEC(氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)。[证据级别: 1iiA]

在中位随访3年后,对于接受曲妥珠单抗治疗的患者,复发和/或死亡的风险显著降低(HR,0.41;P = .01;95%置信区间,0.21–0.83;3年内的DFS,89%较之于78%)。OS(HR,0.41)没有显著差异。

5)然而,另一项旨在证明曲妥珠单抗辅助治疗6个月与12个月的非劣效性试验失败[证据级别: 1iiA]

2年DFS方面,曲妥珠单抗治疗12个月组为93.8% (95% CI, 92.6–94.9),治疗6个月组为91.1% (89.7–92.4),(HR, 1.28; 95% CI, 1.05–1.56; 非劣效性, P = .29)

希腊的肿瘤研究组进行的规模更大的多中心随机试验也得到相似的结果。[证据级别: 1iiA]

所以,曲妥珠单抗辅助治疗12个月应继续作为标准治疗时长。

数个研究已经评估了皮下给予曲妥珠单抗的新辅助和辅助治疗。

曲妥珠单抗辅助治疗的心脏毒性作用

多个试验报道了曲妥珠单抗辅助治疗的心脏事件,主要的研究结果包括:

在HERA(BIG-01-01)试验中,接受曲妥珠单抗治疗的患者有0.6%发生了重度充血型心力衰竭(纽约心脏协会分级,III–IV级)。有症状的充血型心力衰竭在曲妥珠单抗组和观察组中发生的概率分别为1.7%和0.06%。

在NSABP B-31(NCT00004067)试验中,曲妥珠单抗组850名患者中的31名被证实发生了有症状的心脏事件,对照组814名患者中有5名。对于接受曲妥珠单抗治疗的患者,心脏事件在3年内的累积发病率为4.1%,对照组患者的发病率为0.8%(95%置信区间,1.7%–4.9%)。

在NCCTG-N9831试验中,三个组在3年内共报告了39次心脏事件。A组(不给予曲妥珠单抗)、B组(给予曲妥珠单抗,序贯给予紫杉醇)和C组(曲妥珠单抗与紫杉醇同步给药)3年内心脏事件的累计发病率分别为0.35%、3.5%和2.5%。

在AVENTIS-TAX-GMA-302(BCIRG 006)试验中,AC/多西他赛(AC-D组)、AC/多西他赛/曲妥珠单抗(AC-DH组)和多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗(DCbH组)发生临床上有症状心脏事件的患者比例分别为0.38%、1.87%和0.37%。与AC-D组或DCbH组相比,AC-DH组的无症状发生率在统计上显著提高且LVEF(左心室射血分数)持续下降。

在FINHER试验中,接受曲妥珠单抗治疗的患者都没有发生临床显著的心脏事件。事实上,对于所有接受曲妥珠单抗治疗的女性患者,LVEF保持良好,但是,接受辅助曲妥珠单抗治疗的患者人数很少。

拉帕替尼

拉帕替尼是一种小分子络氨酸激酶抑制剂,能够对表皮生长因子受体和HER2进行双重抑制。没有数据支持将拉帕替尼作为早期HER2/neu阳性乳腺癌辅助治疗的一部分。

证据(反对使用拉帕替尼治疗HER2阳性早期乳腺癌):

在辅助性拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗优化试验(ALTTO [NCT00553358])中,研究人员调查了拉帕替尼在辅助治疗中的作用(与曲妥珠单抗联合使用,先后使用,与其相比,或作为其替代物) [证据等级:1iiA]

在初步分析中,在中位随访时间为4.5年时,范围为1天-6.4年),与单用曲妥珠单抗相比,在拉帕替尼+曲妥珠单抗组中观察到无病生存率的风险比降低16% (555 个无病生存案例; HR,0.84; 97.5%CI,0.70-1.02; P = .048),但在0.025显著性水平上没有统计学意义。

在意向治疗人群中,先后使用曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗与一直使用曲妥珠单抗治疗的两组间无病生存率的风险比为0.96,无显著性差异(97.5%CI,0.80-1.15; P = .61)。

拉帕替尼联合曲妥珠单抗组的4年总生存率为95%,先后使用曲妥珠单抗和拉帕替尼组为95%,单用曲妥珠单抗组为94%。拉帕替尼联合曲妥珠单抗与单用曲妥珠单抗治疗组的总生存率风险比为0.80(95%CI 0.62-1.03; P = 0.078),先后使用曲妥珠单抗和拉帕替尼组与单用曲妥珠单抗治疗组的总生存率风险比为0.91(95%CI 0.71-1.16; P = 0.433)

研究中对比拉帕替尼与曲妥珠单抗治疗这一部分试验提前停止,因为在中期分析时,两组无病生存率风险比为1.52,单用曲妥珠单抗组患者治疗效果明显更好并且排除了非劣效性。

与单用曲妥珠单抗治疗相比,用拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗会导致3级腹泻恶化(15%比1%),3级皮疹(5%比1%)和3级肝胆不良事件(3%比1%)的增加。

Pertuzumab(帕妥珠单抗)

帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体,与HER2受体胞外结构域上不同的表位结合并抑制二聚化。其与曲妥珠单抗联合在术后的使用效果,已在随机试验中进行了评估。

证据(帕妥珠单抗):

乳腺癌组间(BIG)试验招募了4,805名存在HER2阳性癌细胞的女性,进行了为期12个月的曲妥珠单抗加安慰剂和12个月的曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的随机对照研究,配合使用标准化疗和激素治疗。

在对主要终点(乳腺癌,无复发生存率)进行最终分析时发现,两组之间存在显著性差异,组合治疗的效果更好(HR,0.81; 95%CI 0.66-1.00; P = .045; 3年无浸润性疾病生存率,94.1%比93.2%)。

在这个终点的第一次中期分析中,两组总生存率没有统计学上的显著差异。

接受帕妥珠单抗治疗的患者的3级腹泻发生率增加(9.8%比3.7%),发生心力衰竭的可能性增加(0.6%比0.2%)。

Neratinib(奈拉替尼)

奈拉替尼是一种HER1,HER2和HER4受体的不可逆性酪氨酸激酶抑制剂,已被美国食品及药物管理局批准用于HER2阳性乳腺癌早期患者的延长辅助治疗,用于基于曲妥珠单抗的辅助治疗的后续治疗。

证据(奈拉替尼):

1.在ExteNET(NCT00878709)试验中,在随机分组前,已接受过(新)辅助曲妥珠单抗治疗达2年的早期HER2阳性乳腺癌患者(n = 2,840)为对象,调查了奈拉替尼辅助治疗12个月的安全性和有效性。 一组患者每日口服奈拉替尼240 mg,持续1年,另一组服用安慰剂 [证据级别:1iiA]

主要终点是随机分组后2年的无浸润性疾病生存率。 奈拉替尼组为93.9%(95%CI,92.4-95.2),安慰剂组为91.6%(95%CI,90.0-93.0)。

总生存的数据还不完善。

最常见的1/2级不良事件包括腹泻(奈拉替尼组为55%,安慰剂组为34%),恶心(41%vs 21%),疲劳(25%vs. 20%),呕吐(23%vs. 8%)和腹痛(22%对10%)。在治疗的前56天内,美国食品及药物管理局说明书中推荐预防性使用洛哌丁胺,并根据需要帮助患者治疗腹泻。

最常见的3/4级不良事件是腹泻(奈拉替尼组组为40%,安慰剂组为2%)。其他的所有3/4级不良事件发生概率不高于2%。

激素受体阳性乳腺癌

下文介绍的很多激素受体阳性乳腺癌疗法证据,美国临床肿瘤协会(ASCO)指南也将其k考虑在内,该指南描述了这些患者的治疗选择。

他莫昔芬

他莫昔芬对激素受体阳性乳腺癌显示出疗效。

证据(他莫昔芬用于激素受体阳性早期乳腺癌)

1)EBCTCG开展了一项涉及144,939名患有I期或II期乳腺癌的女性患者的随机试验,对早期乳腺癌全身治疗的激素疗法、细胞毒性疗法和生物疗法进行了荟萃分析。最新分析已在2005年发布,共包括71个辅助他莫西芬试验和80273名女性患者。

这份分析发现,他莫西芬的效果仅局限于激素受体阳性或未知的乳腺肿瘤女性患者。这些女性患者使用了5年他莫西芬后,15年内复发和死亡率分别绝对降低12%和9%。

持续大约5年的他莫西芬辅助治疗,乳腺癌的年死亡率将降低31%,而且基本与化疗和年龄(< 50岁,50-69岁,≥70岁)、PR状态或其他肿瘤特征无关。

这份EBCTCG的荟萃分析也证实了辅助他莫西芬对绝经前激素受体阳性女性患者的效果。年龄小于50岁的女性患者使用他莫西芬五年的获益与年龄更大的女性患者相似。此外,对于淋巴结阴性或阳性的乳腺癌女性患者,与他莫西芬相关的复发和死亡率成比例降低是相似的,但是,淋巴结阳性患者10年内生存率的绝对提高要更加显著(使用5年他莫昔芬分别为5.3%和12.5%)。

2)IBCSG-13-93试验也发现了类似的结果。1246名患有II期疾病的女性患者,仅患有激素受体阳性的女性患者才从他莫西芬中获益。

EBCTCG荟萃分析和几项大型随机试验给出了使用他莫西芬的最佳持续时间。使用10年他莫昔芬优于较短的时间。

证据(他莫昔芬使用时长)

1)EBCTCG荟萃分析的结果显示使用5年他莫昔芬优于1到2年。与使用1到2年他莫西芬相比,使用5年的患者在降低复发风险方面有极显著的优势(按比例下降15.2%;P<.001),在死亡率方面稍有优势(按比例下降7.9%;P = .01)。

2)在他莫西芬辅助治疗的长期和短期比较(ATLAS)试验的长期随访中,对1996年至2005年间患有早期乳腺癌的12894名女性患者进行了随机分组,接受10年或5年他莫昔芬治疗。试验结果如下:[证据级别: 1iiA]

a. 试验表明,他莫西芬10年疗法降低了乳腺癌复发的风险(10年疗法和5年疗法的复发人数分别为617和711;P = .002)、乳腺癌死亡率(死亡人数分别为331名和397名,P= .01)和总体死亡率(死亡人数分别为639和722;P = .01)。

b. 值得注意的是,从初始乳腺癌诊断的时间开始,10年疗法的前10年益处不及10年后显著。

c. 与5年他莫西芬疗法相比,10年疗法增加了下列风险:

?肺栓塞相关风险(RR)=1.87(95%置信区间,1.13-3.07,P = .01)。

?中风相关风险=1.06(0.83–1.36)。

?缺血性心脏病相关风险=0.76(0.6–0.95,P = .02)。

?子宫内膜癌相关风险=1.74(1.30–2.34,P = .0002)。显著地,在确诊乳腺癌的5到14年内,对于接受过10年他莫西芬疗法的女性患者,患子宫内膜癌的累积风险是3.1%,对于接受过5年的,累积风险是1.6%。接受10年和5年他莫昔芬治疗组的患者,5到14年内的死亡率分别是12.2%和15%,绝对死亡率降低了2.8%。

ATLAS试验结果表明,对于已接受5年他莫西芬疗法后仍未绝经的女性患者,继续接受5年的他莫昔芬治疗是有益的。 对于接受5年他莫昔芬后绝经的女性患者,也可以使用芳香化酶抑制剂治疗。

他莫昔芬和化疗

根据EBCTCG分析结果,已经接受辅助化疗的患者使用他莫昔芬不会降低化疗的疗效。 然而,同步使用他莫昔芬和化疗的疗效不如序贯给药。

卵巢去势切除术,他莫昔芬和化疗

有证据表明,单用卵巢去势切除术并不能有效替代其他全身治疗方法。另外,卵巢去势切除合并化疗和/或他莫昔芬并没有显着改善结局

证据(他莫昔芬联合卵巢抑制):

研究人员进行的一项最大的研究(SOFT [NCT00066690])探究了卵巢去势切除合并他莫昔芬的治疗效果,将2,033名部分接受过化疗的绝经前女性患者(53%曾接受过化疗)随机分成两组,接受他莫昔芬治疗或他莫昔芬联合卵巢抑制疗法,卵巢抑制疗法包括曲普瑞林或手术或放疗。 [证据水平:1iiDii]

a. 总体上,两组的无病生存率无显著差异(HR 0.83; 95%CI 0.66-1.04; P = .10);他莫昔芬加卵巢抑制组的5年无病生存率86%,而单用他莫昔芬组为84.7%。

b. 作者还报告了两个二次分析的结果。

在多变量Cox比例风险模型中,他莫昔芬加卵巢抑制组的无病生存率在统计学上优于单独使用他莫昔芬组(HR,0.78; 95%CI,0.62-0.98; P = .03),但在这个分析中所包含的一些变量没有说明是事前预设的。

在一个关注次要终点(OS)的亚组分析中,接受过化疗的患者如果接受他莫昔芬联合卵巢切除治疗(相互作用P = .03),治疗效果会显著改善。

这两个二次分析的P值没有进行多重比较校正。

芳香化酶抑制剂(AI)

绝经前女性患者

以接受了卵巢功能抑制的绝经前女性患者为对象,对芳香化酶抑制剂和他莫昔芬进行了比较,不同试验得到了相互冲突的试验结论。

证据(在绝经前女性患者中比较芳香化酶抑制剂与他莫昔芬的作用):

1.在一项研究(NCT00295646)中,有1,803名摄入戈舍瑞林的女性被随机分配到2×2析因设计试验中,比较阿那曲唑和他莫昔芬(含或不含唑来膦酸)。

中位随访时间为62个月,组间无病生存率无差异(HR 1.08; 95%CI 0.81-1.44; P = 0.59)。

在总生存率上,他莫昔芬更好(HR,1.75; 95%CI,1.08-2.83; P = .02)。

2. 在两项非盲研究(TEXT [NCT00066703]和SOFT [NCT00066690])中,以4,690例接受卵巢切除术的绝经前女性患者为对象,对依西美坦与他莫昔芬进行比较。

a. 两组的无病生存率出现显著差异(HR,0.72; 95%CI,0.60?0.85; P <.001; 就5年无病生存率这一指标,依西美坦-卵巢抑制组为91.1%,他莫昔芬-卵巢抑制组为87.3% [证据水平:1iDii]

b. 两组总生存无差异(依西美坦 - 卵巢抑制组的风险比(HR)为1.14; 95%CI为0.86-1.51; P = 0.37; 5年总生存率,依西美坦 - 卵巢抑制组为95.9%,他莫昔芬 - 卵巢抑制组为96.9 %)。 [证据水平:1iiA]

c. 根据依西美坦 - 卵巢抑制组与他莫昔芬 - 卵巢抑制组生活质量差异的随访报告,观察到以下情况(以下显示的两组差异的显著性(P)均小于0.001,在接受和未接受化疗的患者中均出现这种情况):

接受他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗的患者比依西美坦联合卵巢功能抑制治疗的患者五年来遭受了更多的潮热和盗汗症状,尽管这些症状有所改善。

与接受他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗的患者相比,接受依西美坦联合卵巢功能抑制治疗的患者出现更多阴道干涩情况,有更多的患者出现性兴趣丧失和性唤醒困难。这些差异持续存在。

与接受他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗的患者相比,接受依西美坦联合卵巢功能抑制治疗的患者遭受了更严重的骨痛或关节疼痛,尤其是短期内的疼痛。

五年内,整体生活质量指标较基线变化较小且相似 [证据水平:1iC]

绝经后女性患者

在绝经后女性患者的研究中,使用他莫昔芬治疗后再使用芳香化酶抑制剂,或用其替代他莫昔芬进行治疗已经成为多项研究的主题,个体患者水平的荟萃分析已经对这些研究的结果进行了总结。

初始治疗

证据(使用芳香化酶抑制剂与他莫昔芬对绝经后女性患者进行初始治疗):

(1)一项以9,366名患者为对象的大规模随机试验对使用阿那曲唑和阿那曲唑-他莫昔芬联合使用,与单独使用他莫昔芬进行了对比,用于绝经后淋巴结阴性或淋巴结阳性患者的辅助治疗。该研究中大多数(84%)患者是激素受体(HR)阳性。接受化疗的比例略高于20%。  [证据等级:1iDii]

中位随访时间为33.3个月,联合治疗组相对于他莫昔芬单独使用无病生存率并无差异。。

然而,阿那曲唑组患者的无病生存率(HR,0.83)明显高于他莫昔芬组。在围绕激素受体阳性患者进行中位100个月随访后进行的分析中,阿那曲唑患者的无病生存期显著(P = 0.003)延长(HR,0.85; 95%CI,0.76-0.94),但总生存率没有显著改善。(HR,0.97; 95%CI,0.86-1.11; P = .7)。

他莫昔芬组的患者更容易发生子宫内膜癌和脑血管疾病,而阿那曲唑患者更易发生骨折。两组心肌梗死发生率相似。除了他莫昔芬组患者的子宫内膜癌发生频率持续增加之外,其他差异在治疗后逐渐弱化。

(2)一项包含8010例激素受体阳性,患有乳腺癌,且为绝经后女性患者的大样本双盲随机试验比较了连续5年使用来曲唑和使用他莫昔芬的患者的治疗效果或第二年时使用替代药物的情况比较。国际乳腺癌研究组(IBCSG-1-98 [NCT00004205])最新的分析报告了4,922名女性接受他莫昔芬或来曲唑治疗5年的结果,中位随访51个月 [证据:1iDii]

在无病生存率上组间有显著差异,来曲唑治疗组明显更好(HR,0.82; 95%CI 0.71-0.95; P = .007; 5年的无病生存率 84.0%vs 81.1%)。

在总生存率上组间无显著差异(HR 0.91; 95%CI 0.75-1.11; P = 0.35)。

(3)在一项囊括来自多项试验的9,885名女性的荟萃分析中,芳香化酶抑制剂组的10年复发风险为19.1%,他莫昔芬组为22.7%(RR 0.80; 95%CI 0.73-0.88; P <.001)。总体的10年死亡率也从24.0%降低到21.3%。 (RR,0.89; 95%CI,0.8-0.97; P = .01) [证据水平:1A]

先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂VS五年一直使用他莫昔芬

一些试验和荟萃分析已经研究了经过2到3年他莫昔芬治疗后,改用阿那曲唑或依西美坦,一共治疗5年的效果。如下所述,证据显示,先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂组的治疗效果优于连续五年一直使用他莫昔芬。

证据(先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂对比连续五年使用他莫昔芬):

(1)试验招募了828名患者作为对象,对他们依次进行的两项试验并共同报告;一项试验使用氨鲁米特作为芳香化酶抑制剂,另一项试验使用阿那曲唑。中位随访78个月后,使用芳香化酶抑制剂组的患者全因死亡率有所改善(HR为0.61; 95%CI:0.42?0.88; P = 0.007) [证据级别: 1iiA]

(2)另外两个试验一起报告的试验结果。共有3,224例患者在接受他莫昔芬治疗2年后随机分为两组,一组继续服用他莫昔芬,总共服用5年他莫昔芬,另一组改服用阿那曲唑3年。两组的无事件生存率(EFS)有显着性差异(HR,0.80; 95%CI,P = .0009),但在总生存率两组无差异(5年总生存率,换药组的总生存率为97%,他莫昔芬单独使用组为96%; P = 0.16)[证据级别:1iDii]

(3)一项大型双盲随机试验(EORTC-10967[ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702])(NCT00003418),共招募了4742名患者,比较了患者在接受2至3年他莫昔芬治疗后,继续使用他莫昔芬和转为依西美坦治疗的比较,两组都是共治疗五年 [证据级别:1iDii]

在第二次计划的中期分析之后,当中位随访30.6个月时,公布了调查结果,两组的无病生存率存在显著差异(HR,0.68),依西美坦组的效果更好(P <.005)。

中位随访55.7个月后,两组无病生存率的风险比(HR)为0.76(95%CI,0.66?0.88; P = 0.001),依西美坦组更好 [证据级别:1iA]

在随机分配后2.5年,依西美坦患者无病生存事件减少3.3%(95%CI,1.6-4.9)。 总生存率的风险比(HR)为0.85(95%CI,0.7-1.02; P = .08)。

一项荟萃分析收录了来自6项试验的11798例患者,含芳香化酶抑制剂组的10年复发率从19%降至17%(RR为0.82; 95%CI为0.75?0.91; P = 0001)。他莫昔芬组的总体10年死亡率为17.5%,含芳香化酶抑制剂组为14.6%(RR 0.82; 95%CI 0.73-0.91; P = 0.0002) [证据级别:1A ]

先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂五年对比单独使用芳香化酶抑制剂五年

有证据表明,先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂5年并不会比单独使用芳香化酶抑制剂5年更好。

证据(先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂与单独使用芳香化酶抑制剂5年相比):

(1)一项大规模的随机试验纳入9779名患者,该试验针对激素受体阳性乳腺癌绝经后女性患者比较两组治疗方法的无病生存率,第一组是在接受他莫昔芬治疗2.5?3年后接受依西美坦治疗,共治疗五年。第二组直接接受依西美坦治疗5年。主要终点是2.75年和5.0年的无病生存率 [证据水平:1iDii]

第一组的五年无病生存率是85%,第二组为86%,无显著差异。(HR 0.97; 95%CI 0.88-1.08; P = 0.60)。

(2)类似地,IBCSG 1-98(NCT00004205)试验将两个交替使用药物治疗组与使用来曲唑治疗5年进行比较 [证据级别:1iDii]

两个交替治疗组与来曲唑组在无病生存率上无显著差异。(来曲唑与他莫昔芬风险比(HR)为1.06; 95%CI 0.91-1.23; P = .45;他莫昔芬与来曲唑的风险比(HR)为1.07; 95%CI, 0.92-1.25; P = 0.36)。

一项荟萃分析中收录了12,779例试验的患者,接受5年芳香化酶抑制剂治疗的患者7年复发率从14.5%降至13.8%(RR为0.90,95%CI为0.81, 0.99; P = 0.045)。先使用他莫昔芬再使用芳香化酶抑制剂组患者随访7年的总死亡率为9.3%,而只使用芳香化酶抑制剂组为8.2%(RR 0.89; 95%CI 0.78-1.03; P = 0.11)。证据等级:1A]

不同芳香化酶抑制剂单独使用五年的对比

(1)依西美坦的轻度雄激素活性促生了一项随机试验,用以评估在治疗激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者时,依西美坦是否比阿那曲唑更有效(即无病生存率更高)和更弱的毒性。 [证据水平:1iiA] MA27(NCT00066573)该试验将7,576名绝经后女性患者随机分为两组,分别接受5年的阿那曲唑治疗或依西美坦治疗。

当中位随访4.1年时,两组的无病生存率并无显著差异。(HR,1.02; 95%CI,0.87?118; P = .86) [证据级别:1iiD]

两种疗法在影响骨密度或骨折率方面也没有显着差异 [证据水平:1iiD]

(2)在临床评估对比来曲唑和阿那曲唑的研究(FACE [NCT00248170])中,4,136名激素受体阳性的患者被随机分两组,分别接受来曲唑或阿那曲唑治疗。

计划的959个事件中有709个进行了最终分析,两组的无病生存率没有显著差异(HR 0.93; 95%CI,0.80-1.07; P = 0.3150)。

两组之间的不良事件方面没有实质性差异。

他莫昔芬使用5年后转用芳香化酶抑制剂治疗

如下所述的证据表明,在他莫昔芬5年后转用芳香化酶抑制剂优于停用他莫昔芬的治疗方案。

(1)一项纳入5,187名患者的大型双盲随机试验(CAN-NCIC-MA17 [NCT00003140])将接受他莫昔芬治疗约5(4.5-6.0年)年的受体阳性绝经后女性患者分为两组,一组使用来曲唑治疗,另一组使用安慰剂对照。  [证据水平:1iDii]

在首次计划的中期分析后,当对患者的中位随访时间为2.4年时,由于无病生存率在两组间存在高度显著(P <.008)差异(HR,0.57),来曲唑组治疗效果更佳,结果被揭盲。

经过3年随访,来曲唑组有4.8%发生复发或新发初发疾病,而安慰剂组为9.8%(差异为95%CI,2.7%-7.3%)。由于研究的早期揭盲,在这种情况下,不能对来曲唑的风险和益处的长期数据进行对比。

最新的分析包括了揭盲前的所有事件,证实了中期分析的结果。另外,来曲唑治疗组患者的无病生存率在统计学意义上有显著改善(HR,0.60; 95%CI,0.43-0.84; P = .002)。虽然在总研究人群中未发现统计学显著性差异,但对于用来曲唑治疗的淋巴结阳性患者,他们的总生存率呈现了统计学意义上的显著改善(HR 0.61; 95%CI 0.38-0.98; P = .04),尽管P价值没有经过多重比较校正。

(2)当CAN-NCIC-MA17试验得到结果时,旨在研究停止他莫昔芬的5年治疗后后,比较继续使用五年依西美坦和安慰剂的不同效果的试验NSABP B-33(NC-00016432)提前终止。在分析时,随机分配接受依西美坦的783名患者中有560名继续使用该药物,而随机分配接受安慰剂的779名患者中有344名已经转向接受依西美坦 [证据级别:1iDii ] 通过对主要研究终点无病生存率的意向治疗分析,得出结论为依西美坦无显著益处(HR 0.68; P = 0.07)。

芳香化酶抑制剂治疗的持续时间

证据(额外5年的来曲唑治疗对比安慰剂治疗):

在一项针对接受了5年芳香化酶抑制剂治疗的1,918名女性的双盲随机试验中,一组人群继续接受另外5年的来曲唑治疗,另一组使用安慰剂作为对照。这些对象包括以前接受过他莫昔芬治疗的患者。研究中大多数女性(70.6%)接受了4.5到6年的他莫昔芬辅助治疗,但其中很大一部分(20.7%)从开始就接受芳香化酶抑制剂治疗。

A. 在中位为6.3年的随访中,无病生存(主要研究终点)在随机接受来曲唑治疗组的患者中出现显著改善(HR 0.66; 95%CI 0.48-0.91; P = 0.01); 五年无病生存率从91%提高到95% [证据水平:1iDii]

B. 两组总生存率无显著差异(HR 0.97; 95%CI 0.73-1.28; P = .83)。来曲唑治疗的患者有骨折发生率为14%,而安慰剂组为9%(P = 0.001)。

C. 通过使用医疗成果研究36项简表健康调查(SF-36)和更年期特异性生活质量(MENQOL)工具对两组的生活质量进行评估。超过85%的参与者在五年内完成了年度评估。

在更年期特异性生活质量的四个分量表结果或36项简表健康调查总分上,两组间不存在显著性差异

接受来曲唑治疗的患者对于36项简表健康调查中角色 - 情绪和身体疼痛评分上较差,存在组间统计学差异(P = .03),但观察到的差异少于36项简表健康调查工具的最小临床重要差异。

双膦酸盐

双膦酸盐作为早期乳腺癌辅助治疗的一部分,其作用尚不清楚。

证据(双磷酸盐治疗早期乳腺癌):

一项荟萃分析收录了来自26项各种类型双膦酸盐辅助治疗试验的18,766名患者的个人数据。总体而言,双膦酸盐的使用降低了复发率(RR,0.94; 95%CI,0.87-1.01; 2P = .08),降低了远处转移复发率(RR,0.92; 95%CI,0.85-0.99; 2P = .03)降低了乳腺癌死亡率(RR,0.91; 95%CI,0.83-0.99; 2P = .04),但是仅仅处在显著性的边缘。然而降低骨复发非常显著(RR,0.83; 95%CI,0.73-0.94; 2P = .004)。

在预先设定的亚组分析中,针对绝经前女性患者,双膦酸盐治疗对任何结果都没有明显影响,但在针对11,767例绝经后女性患者治疗中,双膦酸盐治疗使得复发率显著降低(RR 0.86; 95%CI 0.78-0.94; 2P = .002) ,远处转移复发率降低(RR,0.82; 95%CI,0.74-0.92; 2P = .0003),骨复发降低(RR,0.72,95%CI,0.60-0.86; 2P = 0.0002)和乳腺癌死亡率降低(RR, 0.82; 95%CI,0.73-0.93; 2P = .002)。

III期临床试验(NCT01077154)正在研究II期和III期乳腺癌中骨改良剂狄诺塞麦的活性。

术前系统治疗

术前化疗,也称初始化疗或新辅助化疗,通常用于局部晚期乳腺癌患者,以减少肿瘤体积和进行确定性手术。此外,术前化疗还可以用于可进行手术的II期或III期原发性乳腺癌的患者。一项针对多项随机临床试验的荟萃分析表明,术前化疗与同样用药的辅助治疗的DFS和OS相同。 [证据等级:1iiA]目前,关于术前化疗的专家共识建议使用基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的治疗,而前瞻性试验表明,术前使用蒽环类药物和紫杉烷类药物的缓解率高于其他方案(如,单独使用蒽环类药物)[证据等级:1iiDiv]

对于无法通过手术切除病灶的局部晚期乳腺癌患者,术前系统治疗的潜在优势在于可以增加确定性局部治疗成功的可能性。而对于仔细挑选出的可通过手术切除病灶的原发性乳腺癌患者,术前系统治疗可通过增加乳房保留的可能性和提供病理完全缓解(pCR)等预后信息,使其从中获益。在此类情况下,可以告知患者,与残留大量病灶相比,此类治疗的复发风险极低。

在乳腺癌相关的术前临床试验中,pCR被用作长期结局的替代终点,如DFS、EFS和OS。一项针对11项术前随机试验(n = 11,955)的汇总分析(CTNeoBC)表明,与单独进行浸润性乳腺癌(ypT0/is)根治术相比,pCR(定义为,在伴/不伴原位癌[ypT0/is ypN0或ypT0 ypN0]的患者中,乳腺和腋窝淋巴结中无残留的浸润性癌症病灶)与结局改善更为相关。在该研究中,pCR无法作为改善的EFS和OS的替代终点。 [证据等级:3iiiD]一项患者水平的荟萃分析包括了36项以I期-III期乳腺癌患者的术前治疗为研究对象的试验(n = 5,768),结果表明,与未实现pCR的患者相比,实现pCR的患者的EFS有所改善[HR,0.37;95%CI,0.32-0.43]。 [证据等级:3iiiD]由于在侵袭性较强的乳腺癌患者中,pCR与结局改善存在密切关联,因此FDA支持将pCR作为高危早期乳腺癌患者术前临床试验的终点。

术前治疗后,对于腋窝淋巴结呈组织学阴性的患者,无论其术前治疗之前的淋巴结情况如何,均可以不进行术后放疗,并根据患者的实际情况制定适宜的治疗计划。

此类方法的潜在缺点包括术前化疗之后无法准确地判断病理分期。然而,如上所述,了解存在残留病灶可以提供更具个性化的预后信息。

患者选择、分期、治疗和随访

由经验丰富的多学科团队对患者进行术前治疗和管理十分重要,此类方法可以在以下几个方面实现最佳效果:

患者选择;

系统治疗的选择;

腋窝管理和手术方式;

确定是否需要辅助放疗。

在术前治疗开始之前,需要仔细评估肿瘤的组织学特征、分级和受体状态。具有单纯小叶组织学特征、低分级或HR高表达和HER2阴性的患者,不太可能对化学治疗产生应答,应考虑进行初级手术,尤其在淋巴结的临床检测结果为阴性时。在此类情况下,即使术后给予辅助化疗,也可以避免第三代方案(蒽环类药物/紫杉烷类药物)。

在术前治疗开始之前,应评估乳腺和区域淋巴结内的疾病程度。系统性疾病的分期检查可能包括:

胸部和腹部的CT扫描,以及骨扫描;

PET。

当计划进行保乳治疗时,需要进行乳房基线影像学评估,以鉴定肿瘤的位置和排除多中心性疾病。通常情况下,开始治疗前需要对可疑的异常部位进行活检,并将标记置于乳腺肿瘤的中心处。如果条件允许,在系统治疗开始之前,可以对可疑的腋窝淋巴结进行活检。

对于接受术前治疗的患者,尚未确定最佳的进行前哨淋巴结(SLN)活检的时机。主要需要考虑以下几个方面:

如果可疑的淋巴结在基线评估时呈阳性,则可在术前治疗之后进行SLN活检,但假阴性率较高。如果活检时使用放射性胶体和蓝色染料,并且至少采集了两个淋巴结样本(提供10.8%的假阴性率),则得到阴性结果后可以不进行腋窝淋巴结清扫术(ALND)。 [证据等级:2Div]; [证据等级:3iiD]; [证据等级:3iiDiv]或者,在此类情况下,由于存在未检测到阳性淋巴结的可能性,因此可以进行ALND。

对于临床上淋巴结呈阴性的患者,可在术前治疗开始之前进行SLN活检,因为术前治疗之后进行活检存在假阴性率。如果SLN活检结果呈阴性,则可不进行ALND。

如果在术前化疗之后进行SLN活检,则在判断是否需要进行ALND时,应考虑淋巴结的基线临床状态和化疗后病理状态。通常情况下,淋巴结呈阳性的患者需要进行ALND。

考虑进行术前治疗时,治疗方案包括:

对于HER2阴性的乳腺癌患者,考虑基于蒽环类药物-紫杉烷类药物的化学治疗;

对于HER2阳性的乳腺癌患者,考虑化学治疗和HER2靶向治疗;

理想情况下,应在手术前完成全部治疗;

对于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者,可以选择化学治疗。对于无法进行化学治疗的患者,可以选择术前内分泌治疗;

对于激素反应性的绝经前乳腺癌患者,使用术前内分泌治疗的效果正处于研究阶段。

术前治疗开始之后,定期对治疗反应进行临床评估十分重要。如果手术目标是保留乳房,则还需要重复进行放射学评估。如果条件允许,在术前治疗中表现为进展性疾病的患者的治疗方案可以调整为无交叉耐药方案或进行手术。尽管与继续给予相同方案相比,转换为无交叉耐药方案的pCR率较高,但尚无明确的证据表明使用此类方法可以改善乳腺癌的其他结局。

HER2/neu阴性的乳腺癌

早期试验对术前使用基于蒽环类药物的辅助化疗是否可延长DFS和OS进行了研究。证据表明,与术后使用基于蒽环类药物的化疗相比,术前使用此类方案的保乳治疗率较高,但未观察到术前治疗可显著改善生存状况。

证据(术前使用基于蒽环类药物的化疗):

(1)有一项随机临床试验(NSABP-B-18),目的是确定与使用相同化疗方案的辅助治疗相比,4个周期的术前AC联合治疗是否能更有效地延长DFS和OS。[证据等级:1iiA]

术前治疗结束后,有36%的患者实现临床完全缓解。

与术后化疗组相比,术前化疗组中能进行保乳手术的患者数量更多(分别为68%和60%,P = 0.001)。

术前化疗组与术后化疗组相比,DFS、远处DFS或OS无显著差异。

(2)一项EORTC随机试验(EORTC-10902)获得了相同的结果,即术前FEC化疗组与术后FEC化疗组相比,DFS或OS无显著改善,但是,保乳手术的频率增加。 [证据等级:1iiA]

为了改善单独使用AC的结果,将紫杉烷类药物添加到化疗方案中。以下研究结果支持将紫杉烷类药物联合基于蒽环类药物的化疗方案用于HER2阴性的乳腺癌患者中。

证据(蒽环类药物/紫杉烷类药物化疗方案):

1)为了改善单独使用AC的结果,进行了国家外科手术辅助乳腺和肠道项目(NSABP B-27 [NCT00002707])试验。 [证据等级:1iiD] 与单独使用AC相比,术前使用AC,之后使用多西紫杉醇治疗的患者,临床完全缓解率更高(先使用AC后使用多西紫杉醇组为63.6%,单独使用AC组为40.1%,P <0.001);而且,还观察到更高的pCR率(先使用AC后使用多西紫杉醇组为26.1%,单独使用AC组为13.7%,P <0.001)。

2)NSABP B-27和Aberdeen乳腺组试验支持基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的方案用于有初始应答或对蒽环类药物相对耐药的女性患者。

3)也对替代性蒽环类药物/紫杉烷类药物的治疗计划进行了评估(同时TAC),其功效与上述序贯方法相似。 [证据等级:1iiDiv]

4)III期GeparSepto试验(NCT01583426)研究了替代性紫杉烷类药物(白蛋白结合型紫杉醇)用于未经治疗的原发性乳腺癌患者时的效果。患者(n = 1,229)随机分配接受12周的白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇,之后给予4个周期的表柔比星和环磷酰胺(EC)。结果表明,与紫杉醇组相比(174位患者,29%;95%CI,25%-33%),白蛋白结合型紫杉醇组的pCR率更高(233位患者,38%,95%CI,35%-42%)  [证据等级:1iiDiv]

5)在未经选择的乳腺癌人群中,在基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的治疗方案中添加其他的细胞毒性药物后,在乳腺保留或pCR率方面没有显著的额外获益。 [证据等级:1iiDiv]

但是,在蒽环类药物-紫杉烷类药物联合化疗方案中添加卡铂后用于三阴性乳腺癌(TNBC)患者时,观察到前景良好的结果。在将标准术前化疗方案中添加卡铂视为新的治疗标准之前,未来的确定性研究需要评估生存终点,以及明确应答或耐药的生物标志物。

证据(在基于蒽环类药物/紫杉烷类药物化疗方案中添加卡铂后用于TNBC患者):

1)在GeparSixto(NCT01426880)试验中,将卡铂添加到基于蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案中。 [证据等级:1iiDiv] 在TNBC患者中,与单用使用蒽环类药物/紫杉烷类药物相比,在基于蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案中添加卡铂后,有更高的pCR率(分别为36.9%和53.2%;P = 0.005)。治疗方案的强化程度较高,毒性以及治疗停药的可能性增加(分别为39%和48%)。

2)CALGB 40603(NCT00861705)试验比较了在II期和III期TNBC患者中单独使用蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案以及在蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案中添加卡铂的效果。 [证据等级:1iiDiv] 蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案中添加卡铂组的乳腺和腋窝的pCR率为54%,而单独使用蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案组为41%(P = 0.0029)。

重要的是,有关辅助治疗和转移性疾病治疗的研究结果并没有表明与单独化疗相比,贝伐珠单抗添加到化疗方案后可观察到OS获益。然而,术前化疗添加贝伐珠单抗可增加pCR率,但同时也会增加毒性,如高血压、心脏毒性、手足综合征和黏膜炎(如,NSABP B-40 [NCT00408408]和GeparQuinto [NCT00567554])。 [证据等级: 1iiDiv]然而,目前尚不清楚观察到的一定程度的获益是否可转化为长期的生存优势。

HER2/neu阳性的乳腺癌

在辅助治疗成功后,II期研究的初步报告表明,曲妥珠单抗(一种结合HER2细胞外结构域的单克隆抗体)添加到基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的术前治疗方案后,可改善pCR率[证据等级:1iiDiv] 而III期研究也证实了上述发现。

曲妥珠单抗

证据(曲妥珠单抗):

1)在一项III期研究(NOAH)中,HER2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者随机分配接受术前化疗,方案中伴有/不伴有为期1年的曲妥珠单抗。 [证据等级:1iiA]

研究结果证实,术前化疗添加曲妥珠单抗不仅可以改善临床缓解率(87%和74%)和病理缓解率(乳腺和腋窝,38%和19%),而且还可以改善主要终点——EFS。 [证据等级:1iiA]

中位随访5.4年后,化疗添加曲妥珠单抗组的EFS获益为58%(95%CI,48-66),化疗组为43%(95%CI,34-52)。在HER2阳性患者的两个随机治疗组间,EFS的未调整HR为0.64(95%CI,0.44-0.93,双侧对数秩检验P = 0.016)。 接受曲妥珠单抗的患者的EFS与pCR密切相关。

?在同时接受两个周期的多柔比星和曲妥珠单抗治疗的患者中,出现两例症状性心力衰竭。密切监测LVEF且多柔比星总剂量不超过180 mg/m2与LVEF下降程度较低和仅有两例心脏事件密切相关。(更多信息,请参阅本小结中有关曲妥珠单抗辅助治疗的心脏毒性作用部分。) [证据等级:1iiD]

2)在一项III期临床试验(Z1041 [NCT00513292])中,可进行手术的HER2阳性的乳腺癌患者随机分配接受术前化疗方案,包括曲妥珠单抗与蒽环类药物(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)序贯治疗或者二者同时使用。 [证据等级:1iiDiv]

两组间的乳腺pCR率无显著差异(序贯组为56.5%,同时使用组为54.2%;差异,2.3%,95%CI,-9.3-13.9)。

此外,在术前化疗期间,组间出现无症状性LVEF下降的患者比例相似。

基于上述发现,不推荐同时给予曲妥珠单抗和蒽环类药物。

一项III期试验(HannaH [NCT00950300])也表明,术前皮下给予曲妥珠单抗的药代动力学和疗效不劣于静脉注射制剂。这项国际开放性试验(n=596)将可进行手术的局部晚期或炎性HER2阳性的乳腺癌患者随机分配接受术前化疗(基于蒽环类药物/紫杉烷类药物的方案),或者术前皮下给予或者静脉给予曲妥珠单抗,每3周一次。患者接受辅助性曲妥珠单抗以完成为期1年的治疗方案。 [证据等级:1iiD]两组患者的pCR率相差4.7%(95%CI,4.0-13.4)。静脉给药组为40.7%,皮下给药组为45.4%,表明了皮下注射制剂具有非劣效性。目前还未获得组间的DFS和OS数据。

SafeHer(NCT01566721)是一项正在进行的试验,主要对比和评估自我管理与临床医师皮下注射曲妥珠单抗的安全性。在欧洲,皮下注射曲妥珠单抗被批准用于早期和晚期乳腺癌患者的治疗。

也有研究评估较新的HER2靶向治疗(拉帕替尼、帕妥珠单抗)的效果。结果表明,HER2受体的双重靶向治疗使pCR率升高;然而,迄今为止,此类方法尚未表现出生存优势。

帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体,可与HER2受体的细胞外结构域上的不同表位结合,并抑制二聚体的形成。有两项术前临床试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗伴/不伴化学疗法的效果,试图改善曲妥珠单抗和化学治疗中观察到的pCR率。

证据(帕妥珠单抗):

(1)在随机开放性II期NeoSPHERE(NCT00545688)试验中,[198]417位肿瘤大于2cm或淋巴结呈阳性以及HER2阳性的乳腺癌患者随机分配接受下列四种术前化疗方案的一种: [证据等级:1iiDiv]

多西紫杉醇联合曲妥珠单抗;

多西紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗;

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗;

多西紫杉醇联合帕妥珠单抗。

观察到下列结果:

?pCR率分别为29%、46%、17%和24%。因此,在HER2双阻断联合化疗的术前治疗组中,pCR率最高。

?帕妥珠单抗添加到多西紫杉醇联合曲妥珠单抗的方案后,似乎并未增加毒性作用,包括心脏不良事件的风险。

(2)一项随机开放性II 期TRYPHAENA(NCT00976989)试验评估了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相关的耐受性和活性。 [证据等级:1iiDiv]纳入的225名患者均为肿瘤大于2cm或淋巴结呈阳性,以及可进行手术的局部晚期或炎性HER2阳性的乳腺癌患者,受试者随机分配接受下列三种术前方案之一:

同时给予FEC和曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(×3),之后同时给予多西紫杉醇和曲妥珠单抗和帕妥珠单抗;

单独给予FEC(×3),之后同时给予多西紫杉醇和曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(×3);

同时给予多西紫杉醇和卡铂联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(×6)。

观察到下列结果:

所有三个治疗组的pCR率相当(分别为62%,57%和66%);

所有三个治疗组都与心脏不良事件发生率较低(不高于5%)相关。

给予这些研究,FDA加速批准帕妥珠单抗可用作HER2阳性早期乳腺癌(肿瘤大于2 cm或淋巴结呈阳性)患者术前治疗的一部分。FDA批准帕妥珠单抗的治疗不得超过三至六个周期。因此,上述基于帕妥珠单抗的方案是适宜进行术前治疗的HER2阳性乳腺癌患者的新型治疗选择。目前,尚无足够的证据表明可同时使用蒽环类药物/帕妥珠单抗或序贯使用多柔比星和帕妥珠单抗。

APHINITY(NCT01358877)试验是一项针对HER2阳性乳腺癌女性患者的随机III期辅助研究,也是推动该加速批准的验证性试验。

拉帕替尼

拉帕替尼是一种小分子激酶抑制剂,是能够作用于表皮生长因子受体和HER2的双受体抑制剂。研究结果不支持在术前使用拉帕替尼。

证据(拉帕替尼):

1) GeparQuinto [NCT00567554]试验检验了拉帕替尼用于术前治疗的效果。在这项III期试验中,HER2阳性的早期乳腺癌患者随机接受联合曲妥珠单抗的化疗或联合拉帕替尼的化疗,以pCR为主要终点。 [证据等级:1iiDiv]

化疗和拉帕替尼组的pCR率显著低于化疗和曲妥珠单抗组(分别为22.7%和30.3%,P = 0.04)。

没有关于DFS、RFS和OS等其他终点的报告。

2) CALGB 40601(NCT00770809)是一项III期试验,将HER2阳性的II期和III 期乳腺癌患者随机分配接受紫杉醇联合曲妥珠单抗或者紫杉醇联合曲妥珠单抗联合拉帕替尼。该研究的主要终点是乳腺pCR率。[证据等级:1iiDiv]

接受紫杉醇联合曲妥珠单抗组的pCR率为46%(95%CI,37%-55%),而紫杉醇联合曲妥珠单抗联合拉帕替尼组的患者为56%(95% CI, 47%–65%;P = 0.13),结果表明添加拉帕替尼没有显著获益。

3) NeoALTTO [NCT00553358]是一项 III期试验,将455名HER2阳性的早期乳腺癌(肿瘤大于2 cm)的女性患者随机分配接受术前化疗,包括拉帕替尼或曲妥珠单抗或拉帕替尼联合曲妥珠单抗。单独给予此类抗HER2治疗,持续6周,然后每周将紫杉醇添加到该方案中,持续12周。该研究的主要终点是pCR。

拉帕替尼和曲妥珠单抗的联合治疗组(51.3%;95% CI,43.1–59.5)的pCR率显著高于曲妥珠单抗的单独治疗组(29.5%;95% CI,22.4–37.5)。

拉帕替尼组(24.7%,95%CI,18.1-32.3)和曲妥珠单抗组(差异为-4.8%,-17.6-8.2;P = 0.34)之间的pCR无显著差异。

对预先规定的无事件生存率和OS等次要终点的更新分析表明,两组之间没有显著差异。

III期ALLTO(NCT00490139)试验提供了更为确切的疗效数据,该试验将女性患者随机分配接受辅助治疗,包括曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合拉帕替尼。该试验没有实现主要终点DFS。NeoALTT试验表明,拉帕替尼添加到曲妥珠单抗后,pCR率加倍,但并不能转化为ALTTO试验(中位随访时间为4.5年)的存活结局改善。该结果表明,目前,在术前治疗或辅助治疗中添加拉帕替尼无显著效果。

帕妥珠单抗和拉帕替尼对心脏的毒性作用

利用罗氏公司和基因泰克公司提供的数据进行了一项针对598名经帕托珠单抗治疗的癌症患者的心脏安全性相关的汇总分析。 [证据等级:3iiiD]

?在接受帕托珠单抗单独治疗的患者中,有6.9%出现无症状左心室收缩功能障碍(n=331;95%CI,4.5-10.2),而接受帕托珠单抗联合含有非蒽环类药物化疗的患者为3.4%(n=175;95%CI,1.3-7.3),而接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的患者为6.5%(n = 93;95%CI,2.4-13.5)。

?出现症状性心力衰竭的患者数量分别为1例(0.3%)、2例(1.1%)和1例(1.1%)。

有一项针对评估抗HER2单一疗法(曲妥珠单抗或拉帕替尼或帕妥珠单抗)与双重抗HER2疗法(曲妥珠单抗联合拉帕替尼或者曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗)的6项随机试验的荟萃分析。[证据等级:3iiiD]

? 接受单一疗法的患者中,3.1%出现LVEF下降(95%CI,2.2%-4.4%),在接受双重治疗的患者中,2.9%出现LVEF下降(95%CI,2.1%-4.1%)。

? 接受单一疗法的患者中,有0.88%出现症状性心力衰竭(95%CI,0.47%-1.64%),在接受双重治疗的患者中,,1.49%出现症状性心力衰竭(95%CI,0.98%-2.23%)。

术前内分泌治疗

对于由于合并症或体力状态不佳而不适合进行化学治疗的HR阳性的绝经后乳腺癌患者,术前内分泌治疗可能是一种治疗选择。虽然术前激素治疗在3-6个月的毒性反应良好,但pCR率(1%-8%)远远低于未经选择的接受化疗的患者人群。 [证据等级:1iDiv]

此类患者群体可能需要时间更久的术前治疗。术前给予他莫昔芬的总缓解率为33%,一些患者可在治疗后的12个月出现最佳缓解。对于不适合进行化学治疗的年长患者,术前使用4、8或12个月的来曲唑的随机研究表明,治疗时间较长,pCR率较高(分别为17.5%、5%和2.5%,趋势P值<0.04)。 [证据等级:1iiDiv]

也有研究比较了术前给予芳香化酶抑制剂(AI)和他莫昔芬的效果。在接受AI治疗的女性患者中,3-4个月的术前治疗的总体客观缓解率和保乳治疗率或得到显著改善,,或与他莫昔芬相关的结局相当。 目前,美国外科医师学会肿瘤学组的试验正在比较阿那曲唑、来曲唑或依西美坦在术前治疗中的效果。术前内分泌治疗用于激素反应性的绝经前乳腺癌患者时的效果仍处于研究阶段。

术后治疗

卡培他滨

一项临床试验表明,对于术前化疗后未实现pCR的患者,使用卡培他滨辅助治疗可使其从中获益。

证据(卡培他滨):

日本和韩国进行了一项研究,共纳入了910名在术前化疗(蒽环类药物或紫杉烷类药物或二者联合使用)后有残留病灶的HER2/neu阴性的乳腺癌患者,受试者随机分配接受6-8个周期的卡培他滨(每周四次)或不进行进一步化疗。由于进行了计划的中期分析和最终分析,研究终止。

?最终分析包括887名符合条件的患者,主要终点是DFS,显著延长(HR, 0.70,95%CI,0.53-0.92,P = 0.01;5年DFS分别为74.1%和67.6%)。

?OS是次要终点,在卡培他滨组较高(HR,0.59,95%CI,0.39-0.90,P=0.01;5年OS分别为89.2%和83.6%)。

?在卡培他滨组,73.4%的患者经历了不同严重程度的手足综合征。

对于术前治疗后仍有残留病灶的患者,可以考虑此类方法以及参加新型疗法相关的临床试验。EA1131(NCT02445391)是一项随机III期临床试验,将接受术前治疗后出现残留的基底样TNBC患者随机分配接受铂类化疗或卡培他滨治疗。S1418/BR006(NCT02954874)是一项III期试验,评估派姆单抗(Pembrolizumab)辅助治疗用于术前治疗后残留TNBC(≥1cm浸润性癌或残留淋巴结)患者时的效果。

大多数接受过术前治疗的女性患者会在保乳手术后进行放射治疗,以减少局部复发的风险。判断是否需要在乳房切除术后进行放射治疗时,需要考虑基线临床特征和之后的病理分期。

其他辅助系统治疗可以在手术完成后、辅助放疗期间或辅助放疗完成后给予,包括将辅助激素治疗用于HR阳性患者,以及将曲妥珠单抗辅助治疗用于HER2阳性患者。(更多信息,请参阅本小结中早期/局限性/可进行手术的乳腺癌部分中的激素受体阳性乳腺癌的相关内容。)

治疗后监测

对于I期、II期或III期乳腺癌患者,初次治疗完成后的随访频率和筛查监测的适宜性仍然存在争议。

随机试验的证据表明,与常规体格检查相比,随访期间定期进行骨扫描、肝脏超声、胸部X光检查和肝功能血液检查并不能改善生存期和生活质量。虽然这些检查可以较早地发现复发性疾病,但并不影响患者的生存情况。基于上述资料,对于完成治疗后无症状的I期-III期乳腺癌患者,随访应局限于:

? 体格检查;

? 乳腺X线影像检查,每年一次。

二、局部晚期或炎性乳腺癌

局部晚期或炎性乳腺癌治疗选择概述

根据现有的证据,对于局部晚期或炎性乳腺癌患者,标准疗法是以治愈为目的多模式治疗。局部晚期或炎性乳腺癌的标准治疗可能包括:

保乳术或乳房全切术加腋窝淋巴结清扫

化疗

放疗

激素疗法

初始的手术仅限于活检,用来确认组织学、雌激素受体(ER)水平、孕激素受体(PR)水平的和人类的表皮生长因子受体2(HER2 / neu)过表达。

初始的标准化疗方案与辅助治疗相同(更多信息请参考术后系统治疗章节),尽管针对局部晚期乳腺癌患者的试验未显示剂量密集型化疗具有统计学意义的显著优势。

对于术前化疗有效的患者,局部治疗可能包括腋窝淋巴结清扫,然后胸壁和区域淋巴术后放疗。术前化疗获得良好部分或完全缓解的患者,可以考虑保乳术。随后的系统治疗可能包括进一步的化疗。ER-阳性或状态未知的患者可给予激素治疗。

虽然以下结果尚未由其他研究进行重复,但这一结果表明,局部晚期或炎性乳腺癌患者应该采取以治愈为目标的治疗。

证据(多模式治疗)

1)在一个回顾性系列研究中,70名局部晚期并出现锁骨上转移的乳腺癌患者接受了术前化疗。然后,在放疗前或放疗后,接受局部治疗,全乳切除术加腋窝淋巴结清扫或保乳术加腋窝淋巴结清扫。术前化疗无效的患者接受手术和/或放疗。局部治疗结束后,继续化疗4-15周期,然后放疗。

大约32%的涉及同侧锁骨上淋巴结且没有远处转移证据(pN3c)的患者,接受联合治疗后,10年DFS得以延长。

这些研究结果在另外一个单独的系列研究中得到证实,这些患者在不列颠哥伦比亚接受治疗。

2)在一个针对178名炎性乳腺癌患者的系列研究中,多模式联合治疗的15年DFS是28%。这些患者接受了诱导化疗,然后局部治疗(放疗或乳房切除术),然后化疗,如果接受了乳房切除术还需要放疗。[证据级别: 3iiiDii]

后来的临床试验证实局部晚期或炎性乳腺癌患者接受初始化疗可以获得长期的DFS。

所有患者都应视为临床试验的候选人员,以评估多模式疗法中的各种药物或治疗最合适的给药方式。

目前的临床试验

使用高级搜索来查找NCI支持的症状招募患者的试验。(https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/advanced-search)

三、局部区域复发乳腺癌

复发性乳腺癌通常对治疗是有应答的,虽然在这个疾病阶段,治愈已经很难了。然而,通过适当的治疗,局部区域复发的患者可能获得长期生存。

局部区域复发的概率在不断降低,一项荟萃分析表明接受保乳术和放疗的患者疾病复发的概率小于3%。接受乳房切除术的患者复发率稍高(最高10%)。发生局部区域复发的患者中,9%-25%的患者在复发时出现远处转移或局部广泛性疾病。

在复发性乳腺癌治疗之前,应重新评估疾病程度。有条件时应取得复发性疾病的细胞学和组织学资料。选择治疗方案时,如果已知,则应考虑患者在复发时的ER状态、PR状态、HER2/neu的状态和既往治疗。

复发时,ER状态可能会改变。在一项“癌症和白血病B组”(MDA-MBDT-8081)的小型研究中,36%的激素受体阳性肿瘤在复发时,活检标本中受体为阴性。该研究种患者在无病间期未接受治疗。如果ER和PR状态未知,那么在选择化疗或激素治疗的时候,则应考虑复发的部位、无病间期、对既往治疗的应答和绝经情况。

局部区域复发乳腺癌的治疗选择包括:化疗、激素治疗、放疗、手术、靶向治疗(例如曲妥珠单抗)

局部区域复发的患者应考虑进一步的局部治疗(例如乳房切除术)。在一项系列研究中,对于在初始的乳房保留手术和放射治疗后出现浸润性复发的患者,5年的精确复发率是52%。

治疗方式取决于复发部位,如下:

皮肤:一项随机III期试验显示,可以通过应用局部米替福新(miltefosine)进行皮肤转移的局部控制。[证据级别: 1iiDiii]

胸壁:乳房切除术后的局部胸壁复发通常是广泛疾病的先兆,但是在一个患者亚组中,胸壁可能是唯一的复发部位。对这个亚组的患者来说,手术和/或放疗可能可以治愈疾病。胸壁复发肿瘤小于3cm、腋窝和内乳淋巴结复发(不是锁骨上复发,锁骨上复发的生存情况较差)和复发之前无病期超过两年的患者,长期生存的可能性最大。 一项系列研究显示此类患者5年和10年的DFS率分别为25%和15%。 10年的局部区域控制率为57%。局部区域复发的患者,应考虑接受全身治疗。

乳腺:局部复发乳腺癌辅助化疗试验(CALOR [NCT00074152]),招募的患者曾接受过保乳术或乳房切除术且切缘干净,并且孤立性局部复发病灶被完全切除,这些患者被随机分配接受医生选择的化疗或不化疗。该试验因为招募问题提前关闭。原计划招募977名患者(HR 0.74;347 DFS事件),后来修改为265名患者(HR 0.6; 124 DFS 事件),研究关闭时仅招募了162名患者。[证据级别: 1iiDii]

在5年DFS方面,化疗组为69%,未化疗组为57%(HR, 0.59; 95% 置信区间, 0.35–0.99; P = .046),获益最大的是激素受体阴性亚组患者。

该试验支持孤立性局部区域复发乳腺癌完全切除后考虑辅助化疗。

复发性转移性乳腺癌的治疗,请参考转移性(系统性)疾病章节。所有复发性乳腺癌患者都应该考虑参加临床试验。

四、转移性乳腺癌

转移性疾病的治疗目的是缓和症状与痛苦(也叫姑息治疗)。治疗的目标包括延长生命和提高生活质量。尽管报道的中位生存期是18到24个月,但一些患者可以活得更长。在1973到1982年间,在单个机构接受系统性化疗的患者中,有263名患者(16.6%)患者完全应答。在这263名患者中,有49名(占总人数的3.1%)保持完全缓解超过5年,有26名(1.5%)在16年里一直保持完全缓解。[证据级别: 3iiDiii]

转移性乳腺癌的治疗包括:

激素治疗(他莫昔芬,芳香化酶抑制剂)

靶向治疗(例如曲妥珠单抗、拉帕替尼、pertuzumab、mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂)

化疗

手术,针对局限性症状性转移灶

放疗,针对局限性症状性转移灶

骨转移灶的治疗

任何可能的情况下,请获取转移灶的细胞学或组织学特征。

转移性乳腺癌的治疗通常涉及激素治疗和/或化疗联合或不联合曲妥珠单抗。所有转移性乳腺癌患者都应该考虑参加临床试验。

激素受体阳性或状态未知乳腺癌

他莫昔芬和芳香化酶抑制剂疗法

初始激素治疗部分取决于患者是否绝经。

对于新诊断的转移性ER阳性、PR阳性或ER/PR未知的绝经后患者,激素疗法通常是首要治疗。如果患者疾病仅累及骨骼和软组织,且患者没有接受过或此前一年没有接受过辅助抗雌激素治疗,则尤其推荐激素疗法。

针对这类患者,虽然他莫西芬已经使用了许多年,但一些随机试验显示,与他莫西芬相比,芳香化酶抑制剂有等效或更优的应答率和无进展生存(PFS)。[证据级别:1iiDiii]

证据(绝经后女性患者初始激素治疗)

1)一份荟萃分析纳入了患者因转移性乳腺癌患者,这些患者接受芳香化酶抑制剂治疗作为第一或第二激素治疗或者接受标准治疗(他莫昔芬或促孕剂)[证据级别: 1iA]

试验中接受芳香化酶抑制剂治疗作为第一或第二激素治疗且随机分配接受第三代药物治疗(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦或伏罗唑)的患者(HR,0.87;95%置信区间(CI),0.82-0.93)比接受标准治疗(他莫西芬或促孕剂)的患者存活期更长。

2)有两项试验比较了抗雌激素药物氟维司群联合阿那曲唑与阿那曲唑单药作为一线治疗用于HR阳性的复发性疾病或转移性疾病的绝经后患者时的效果,得出了相互矛盾的结果。在这两项研究中,氟维司群的负荷剂量在第1天为500mg;然后在第15天和第29天给予250mg,之后每月给药一次; 另外,每天给予1mg阿那曲唑。西南肿瘤协作组(SWOG)试验纳入了更多转移性疾病的患者,氟维司群和阿那曲唑联合治疗(FACT [NCT00256698])研究纳入了更多既往接受过他莫昔芬治疗的患者。

? SWOG试验(SWOG-0226 [NCT00075764])纳入了707名患者,结果表明,疾病无进展生存(PFS)(HR,0.80;95%CI,0.68-0.94,P=0.007)和总生存期(OS)(HR,0.81;95%CI,0.65-1.00,P=0.05)有统计学显著差异。 [证据等级:1iA]

? 与此相反,FACT试验纳入了514名患者,结果表明,无病生存(DFS)(HR,0.99;95%CI,0.81-1.20,P=0.91)和总生存(OS)(HR,1.0;95%CI,0.76-1.32; P = 1.00)均无显著差异。 [证据等级:1iA]

绝经后女性患者的另一个初始治疗选择是芳香化酶抑制剂联合细胞周期依赖性激酶抑制剂。

对于绝经前女性患者,几个随机但效力不足的试验试图确定,联合激素治疗(促黄体生成激素释放激素[LHRH]协同剂+他莫西芬)是否优于单一方式的激素治疗。得出的结果是不一致的。

证据(绝经前女性患者初始激素治疗)

最好的临床研究设计将161名激素受体阳性的乳腺癌女性患者随机分成3组,分别接受Buserelin(LHRH受体协同剂)、他莫西芬、二者合并用药的治疗。[证据级别: 1iiA]

?Buserelin、他莫西芬组、双药联合组的中位生存期分别为2.5年、2.9年和3.7年。显然,与其他两组相比,双药联合组患者的生存期有显著提高(P = .01)。[证据级别:1iiA]

?在该试验中,很少女性患者接受了辅助他莫西芬治疗,那么这些结果是否适用于接受辅助他莫西芬治疗后复发的女性患者,就变得很难评估了。

二线激素治疗

对于ER阳性或未知、只有骨骼或软组织转移,且接受过他莫昔芬治疗的女性患者,应给予二线激素治疗。在绝经后女性患者中,二线激素治疗的例子包括有选择性的芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)、醋酸甲地孕酮、雌激素、雄激素、和下调ER的氟维司群。

证据(二线激素治疗)

?与醋酸甲地孕酮相比,目前可用的所有三个芳香化酶抑制剂也已经在前瞻性随机试验中得到证实,至少有同等的疗效和更好的耐受性。

?一份荟萃分析纳入了患者因转移性疾病而接受芳香化酶抑制剂治疗作为第一或第二激素疗法的随机试验,试验中患者被随机分配接受第三代药物治疗(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦或伏罗唑)的患者(HR,0.87;95%置信区间(CI),0.82-0.93)比接受标准治疗(他莫西芬或促孕剂)的患者存活期更长。[证据级别:1iA]

?两个随机试验分别纳入了400和451名接受他莫西芬治疗后进展的患者,这两个试验表明,氟维司群与阿那曲唑在PFS方面类似。这些疗法的恰当顺序目前还不清楚。

?经过芳香化酶抑制剂治疗的患者接受阿那曲唑联合氟维司群不能使患者获益。

mTOR抑制剂

激素受体阳性(HR+)转移性疾病的患者建议采用内分泌治疗。然而,患者不可避免地会产生内分泌治疗的耐药性。临床前模型和临床研究表明,mTOR抑制剂可能会增强内分泌治疗的疗效。

证据(mTOR抑制剂)

BOLERO-2[NCT00863655]是一项随机的安慰剂对照III期试验,试验纳入对非甾体类芳香化酶抑制剂有耐药性的HR+转移性乳腺癌的患者,将她们随机分成两组,一组给予mTOR抑制剂依维莫司加依西美坦,另一组给予安慰剂加依西美坦。[证据级别:1iDiii]

?在期中分析中,依维莫司加依西美坦组的中位PFS为6.9个月,安慰剂加依西美坦组为2.8个月(HR,0.43;95%置信区间,0.35 -0.54;P < .001)。

?依维莫司加入到依西美坦后毒性变得更强,导致了更多3级和4级不良事件(AE),包括口腔炎(8%对比1%)、贫血(6%对比< 1%)、呼吸困难(4%对比1%)、高血糖(4%对比< 1%)、疲劳(4%对比1%)和肺炎(3%对比0%)。

?这项研究的结果指出,将mTOR抑制剂加入到内分泌治疗中可以提高PFS,但会有更多的副作用。

?通过进一步随访,联合治疗组在总生存期(OS)方面没有益处。

BOLERO-3(NCT01007942)是一项双盲、安慰剂对照的III期试验,得到了关于HER2(人表皮生长因子受体2)阳性的乳腺癌患者中mTOR抑制剂活性的证据。 [证据等级:1iDiii]BOLERO-3试验纳入了569名HER2阳性、曲妥珠单抗耐药的既往接受过紫杉烷类药物治疗的乳腺癌患者,试验将受试者随机分配接受依维莫司联合曲妥珠单抗联合长春瑞滨,或者安慰剂联合曲妥珠单抗联合长春瑞滨。

? 中位随访时间为20.2个月,依维莫司组的中位PFS为7.0个月,而安慰剂组为5.78个月(HR,0.78;95%CI,0.65-0.95,P = 0.0067)。

? 依维莫司组中有117名患者报告了严重不良事件(42%),而安慰剂组为55名患者(20%)。

? 尚未获得关于该试验的最终OS的报告。

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4和CDK6)与内分泌治疗耐药的HR阳性乳腺癌的持续增殖相关。美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准CDK抑制剂可作为一线治疗方案。Palbociclib(帕布昔利布)是一种口服型CDK4/6抑制剂,有两项试验表明其可以增强内分泌治疗的疗效。

证据(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗):

1. PALOMA-2(NCT01740427)证实了PALOMA-1试验的结果。这是一项III期双盲试验,对比了安慰剂联合来曲唑与帕布昔利布联合来曲唑作为初始治疗方案用于ER阳性的绝经后晚期乳腺癌患者(n = 666)时的效果。 由于在研究中观察到了较高比例的中性粒细胞减少症,因此在许多情况下不太可能保持盲法研究。

帕布昔利布联合来曲唑组在中位PFS为24.8个月时实现主要终点(研究者评估的PFS),而安慰剂联合来曲唑组为14.5个月(HR,0.58;95%CI,0.46-0.72;P <0.001)。 [证据等级:1iDiii]

没有获得OS相关的数据。

接受帕布昔利布治疗的患者更容易出现血细胞减少症(帕布昔利布治疗组出现3/4级疾病的比例为66.4%,而安慰剂组为1.4%)。其他常见的不良事件包括恶心、关节疼痛、疲乏和脱发。除中性粒细胞减少症以外,最常见的3/4级不良事件包括白细胞减少症(分别为24.8%和0%)、贫血(分别为5.4%和1.8%)以及疲乏(分别为1.8%和0.5%)。

基于这些研究结果,帕布昔利布获得了FDA的加速审批。

2. PALOMA-3(NCT01942135)是一项双盲、III期试验,纳入了521名激素受体阳性、HER2/neu阴性的既往内分泌治疗后疾病复发或病情进展的晚期乳腺癌患者,试验将受试者随机分配接受氟维司群或者氟维司群联合帕布昔利布。绝经前患者和绝经后患者均符合纳入标准。绝经前患者接受了戈舍瑞林。在对研究者评估的PFS进行首次期中分析时,达到了预先设定的终止边界。 [证据等级:1iC]

最终分析表明,帕布昔利布联合氟维司群组的中位PFS为9.5个月,而安慰剂联合氟维司群组为4.6个月(HR,0.46;95%CI,0.36-0.59,P <0.0001)。 证据等级:1iC]

含帕布昔利布组的血细胞减少症(尤其是中性粒细胞减少症)的发生率更高,但两组间的发热性中性粒细胞减少症并不常见(1%)。接受帕布昔利布的患者更容易出现疲乏、恶心和头痛。

肿瘤PIK3CA的突变状态并没有显著影响与氟维司群联合帕布昔利布相关的获益程度(双侧P相互作用= 0.83)。

通过欧洲癌症研究与治疗组织的QLQ-C30问卷评估的整体生活质量,在帕布昔利布联合氟维司群组较佳(平均变化分别为-0.9分和-4.0分,P=0.03)。

患者继续接受盲法治疗;尚未获得OS相关的结果。

3. Ribociclib,也是一种CDK4/6抑制剂,有研究检验了其作为一线治疗方案用于HR阳性和HER2阴性的复发性或转移性乳腺癌的绝经后患者时的效果。一项III期安慰剂对照的试验(NCT01958021)纳入了668名患者,并将受试者随机分配接受Ribociclib联合来曲唑或者安慰剂联合来曲唑。 由于在研究中观察到了较高比例的中性粒细胞减少症,因此在许多情况下不太可能保持盲法研究。

实现主要终点(研究者评估的PFS)。在243名患者出现疾病进展或死亡后,中位随访时间为15.3个月,进行预设的期中分析。18个月后,Ribociclib组的PFS率为63.0%(95%CI,54.6-70.3),而安慰剂组为42.2%(95%CI,34.8-49.5)。 [证据等级:1iDiii]

没有获得OS相关的数据。

患者的不良事件包括:Ribociclib组和安慰剂组的中性粒细胞减少症(分别为74.3%和5.2%)、恶心(分别为51.5%和28.5%)、感染(分别为50.3%和42.4%)、疲乏(分别为36.5%和30.0%),以及腹泻(分别为35.0%和22.1%)。

①除血细胞减少症以外,此类不良事件大多数为1/2级。

②3/4级中性粒细胞减少症的发生率在Ribociclib组为59.3%,而在安慰剂组为0.9%。

③发热性中性粒细胞减少症的发生率在Ribociclib组为1.5%,而在安慰剂组为0%。

④在Ribociclib组中,9名患者(2.7%)的QTcF(经过校正的QT间期,采用Fridericia公式)自基线升高超过60ms,而安慰剂组中无此类现象。

? MONARCH 2(NCT02107703)是一项III期安慰剂对照的试验,检验了Abemaciclib(CDK4/6抑制剂)的效果,在研究中,将669名HR阳性和HER2阴性的晚期乳腺癌患者(既往在内分泌治疗时出现进展)随机分配接受 Abemaciclib联合氟维司群或者安慰剂联合氟维司群。

中位随访时间19.5个月,实现主要终点(研究者评估的PFS)。Abemaciclib联合氟维司群组的中位PFS为16.4个月,而安慰剂联合氟维司群组为9.3个月(HR,0.55,95%CI,0.45-0.68,P <0.001)。 [证据等级:1iDiii]

没有获得OS相关的数据。患者的不良事件包括:Abemaciclib组和安慰剂组的腹泻(分别为86.4%和24.7%)、中性粒细胞减少症(分别为46%和4%)、恶心(分别为45.1%和22.9%)、疲乏(分别为39.9%和26.9%),以及腹痛(分别为35.4%和15.7%)。

①这些不良事件大多为1/2级。Abemaciclib组中有73%的患者出现1/2级腹泻,而安慰剂组为24.2%。根据研究报告,在大多数情况下,止泻药可有效地控制这种症状。

②Abemaciclib组中有13.4%的患者出现3级腹泻,而安慰剂组为0.4%。没有关于4级腹泻的报告。

③Abemaciclib组中有25.5%的患者出现3/4级中性粒细胞减少症,而安慰剂组为1.7%。Abemaciclib组中报告了6名患者出现发热性中性粒细胞减少症。

激素受体阴性乳腺癌

激素受体阴性乳腺癌的治疗为化疗。(更多信息请参考化疗章节)

HER2/neu阳性乳腺癌

自20世纪90年代,靶向HER2通路的抗体疗法就已经用于治疗HER2/neu阳性转移性乳腺癌,使该类人群的治疗方式发生了变革。数个针对HER2的靶向药已经获批,例如曲妥珠单抗、Pertuzumab、Ado-trastuzumab emtansine、拉帕替尼。

单克隆抗体疗法

曲妥珠单抗

大约20%- 25%的乳腺癌患者具有HER2/neu过表达肿瘤。曲妥珠单抗是一种人源单克隆抗体,与HER2/neu受体相结合。对于接受过细胞毒药物治疗的HER2/neu过表达的肿瘤患者,给予单药曲妥珠单抗的应答率为21%。[证据级别:3iiiDiv]

证据(曲妥珠单抗)

在一项III期试验中,患有转移性疾病的患者被随机分成两组,一组仅接受化疗(阿霉素和环磷酰胺或紫杉醇),另一组接受相同的化疗加曲妥珠单抗。[证据级别: 1iiA]与仅接受化疗的患者相比,接受化疗加曲妥珠单抗治疗的患者在OS方面占有优势(25.1个月对20.3个月,P = .05)。

需要注意的是,当与阿霉素联合给药时,曲妥珠单抗会产生严重的心脏毒性。

比较多药化疗加曲妥珠单抗与单药化疗的临床试验得出了相互矛盾的结果。

一项随机研究将转移性乳腺癌患者分成两组给药,一组给予曲妥珠单抗、紫杉醇和卡铂,另一组只给予曲妥珠单抗和紫杉醇,与后一组相比,前一组患者对联合用药耐受性良好,并且有更长的无进展时间。[证据级别:1iDiii]

然而,一项III期试验(BCIRG-007[NCT00047255]),针对转移性HER2过表达乳腺癌患者,将卡铂+多西他赛+曲妥珠单抗疗法或多西他赛+曲妥珠单抗疗法作为一线化疗并进行比较,结果两种方案的OS、进展时间或有效率都没有区别。[证据级别:1iiA]

对于转移性HER2过表达乳腺癌,除了临床试验以外,标准的一线治疗是单药化疗加曲妥珠单抗。

帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种人源单克隆抗体,在HER2胞外域的结合表位与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗与HER2结合后,可以阻止与其它配体活化HER受体发生二聚,尤其是HER3。

证据(帕妥珠单抗)

CLEOPATRA[NCT00567190] III期试验在HER2阳性转移性患者中评估了两种一线治疗方案的疗效和安全性,一种是帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加多西他赛,另一种是安慰剂加曲妥珠单抗加多西他赛作为对照组。 [证据级别: 1iA]

中位随访50个月,对照组的中位OS为40.8个月,帕妥珠单抗组为56.5个月(HR, 0.68; 95% CI, 0.56–0.84; P < .001)根据研究者评估的结果,增加帕妥珠单抗将PFS延长6.3个月 (HR, 0.68; 95% CI, 0.58–0.80)。

两个治疗组的毒理特征相似,帕妥珠单抗联合组的心脏毒性没有增加。

Ado-trastuzumab emtansine

Ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)是一种抗体-药物偶联物,它结合了曲妥珠单抗的HER2靶向抗肿瘤特征以及微管抑制剂DM1的细胞毒性。T-DM1让药物特异性地递送到HER2过表达细胞上,提高治疗指数并减少正常组织的暴露。

证据(T-DM1)

1)EMILIA或TDM4370g(NCT00829166)的III期研究是一项随机非盲试验,纳入了HER2过表达且患有不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的991名患者,并且均曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物的治疗。[证据级别:1iiA] 患者随机分成两组,一组给予T-DM1,另一组给予拉帕替尼加卡培他滨。

T-DM1组的中位PFS为9.6个月,拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月 (HR, 0.65; 95% CI, 0.55–0.77; P < .001)。

T-DM1组的中位OS比拉帕替尼加卡培他滨组长(29.9 个月 vs. 25.9 个月; HR, 0.75 [95% CI, 0.64–0.88].

对于接受T-DM1治疗的患者,血小板减少和血清转氨酶水平增加的发生率较高,而对于接受拉帕替尼加卡培他滨治疗的患者,腹泻、恶心、呕吐和掌跖综合症的发生率较高。

2)一项对比T-DM1和曲妥珠单抗加多西他赛的随机II期研究给出了T-DM1对HER2过表达转移性乳腺癌有效的进一步证据。[证据级别:1iiDiii] 该试验将137名HER2过表达的转移乳腺癌女性患者随机分成两组接受一线治疗。

中位随访14个月,接受曲妥珠单抗加多西他赛治疗的试验组的中位PFS为9.2个月,接受T-DM1的试验组为14.2个月(HR,0.59;95%置信区间,0.36-0.97)。两个治疗组的初步OS结果相似。与曲妥珠单抗加多西他赛相比,T-DM1有更好的安全性,并且3级不良事件(46.4%对比90.9%)、导致治疗中止的不良事件(7.2%对比40.9%)和严重不良事件(20.3%对比25.8%)均较少。

3)TH3RESA(NCT01419197)是一项III期随机试验,研究T-DM1与医生选择的治疗方案的效果对比,获得了关于T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼的转移性、HER2过度表达的乳腺癌患者中的活性的证据。 [证据等级:1iiA]在试验中,将602名受试者按照2:1的比例进行随机分配(404名患者接受T-DM1,198名患者接受医生选择的治疗方案),并且允许患者转到T-DM1组。

? T-DM1组的中位随访时间7.2个月,而医生选择方案组的中位随访时间6.5个月,T-DM1组的中位PFS为6.2个月,而医生选择方案组为3.3个月(HR,0.528; 95%CI,0.422-0.661; P <0.0001)。

? T-DM1组的总生存期显著长于医生选择方案组(中位OS分别为22.7个月和15.8个月,HR,0.68;95%CI,0.54-0.85;P = 0.0007)。

4)MARIANNE(NCT01120184)是一项III期试验,评估了T-DM1作为一线治疗方案用于转移性HER2过度表达的乳腺癌患者时的效果。 [证据等级:1iDiii]本研究将1,095名受试者随机分配接受曲妥珠单抗联合紫杉烷类药物、T-DM1联合安慰剂,或者T-DM1联合帕妥珠单抗。

? 曲妥珠单抗联合紫杉烷类药物组的中位PFS为13.7个月,T-DM1联合安慰剂组为14.1个月,T-DM1联合帕妥珠单抗组为15.2个月。

? T-DM1联合安慰剂组与曲妥珠单抗联合紫杉烷类药物组相比(HR,0.91; 97.5%CI,0.73-1.13),或者,T-DM1联合帕妥珠单抗组与曲妥珠单抗联合紫杉烷类药物组相比(HR 0.87;97.5%CI,0.69-1.08),PFS无显著差异。

? 因此,T-DM1联合安慰剂或者T-DM1联合帕妥珠单抗的PFS并不优于曲妥珠单抗联合紫杉烷类药物。

酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,可抑制HER2/neu和表皮生长因子受体。在曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中,拉帕替尼加卡培他滨显示出活性。

证据(拉帕替尼)

一项非盲的随机试验(GSK-EGF100151)纳入324名局部晚期或转移性乳腺癌患者,这些患者在接受了蒽环类药物、紫杉烷和曲妥珠单抗的治疗之后病情进展,将她们分成两组,一组采用卡培他滨和拉帕替尼的联合用药疗法,另一组仅给予卡培他滨,并对两个组进行比较。[证据级别: 1iiA]

拉帕替尼加卡培他滨组和卡培他滨单药组的中位疾病进展时间分别为8.4个月对比4.4个月;HR,0.49;95%置信区间,0.34 -0.71;P< .001)。

两个组的OS没有差别(HR,0.92;95%置信区间,0.58-1.46;P = .72)。[证据级别: 1iiA]

接受联合用药治疗的患者更可能会出现腹泻、皮疹和消化不良。

没有关于生活质量或进展后治疗的数据。

BRCA种系突变

对于伴有BRCA种系突变的转移性乳腺癌患者,有研究表明多聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶(PARP)的口服抑制剂存在活性。BRCA1和BRCA2是通过同源重组修复途径编码参与DNA修复的蛋白的肿瘤抑制基因。PARP在DNA修复中起着至关重要的作用,并且有研究检验其用于伴有BRCA种系突变的乳腺癌患者时的效果。

OlympiAD(NCT02000622)是一项随机、开放性III期试验,将302名受试者按照2:1的比例随机分配接受Olaparib(奥拉帕尼)(300 mg bid)或者标准疗法【单药卡培他滨、Eribulin(艾日布林),或长春瑞滨】。所有患者均既往接受过蒽环类药物和紫杉烷类药物的辅助或转移治疗,而且对于HR阳性的患者,既往还接受过内分泌治疗。

奥拉帕尼组的中位PFS显著长于标准治疗组(分别为7.0个月和4.2个月,疾病进展或死亡的HR,0.58;95%CI,0.43-0.80;P <0.001)。[证据等级:1iiA]两个治疗组的OS和中位死亡时间无显著差异(死亡HR,0.90;95%CI,0.63-1.29;P=0.57)。奥拉帕尼组的毒性低于标准治疗组,奥拉帕尼组中有36.6%的患者出现3级及以上的不良事件,而标准治疗组为50.5%,但奥拉帕尼组的患者更容易出现贫血、恶心、呕吐、疲乏、头痛和咳嗽。化学治疗组更容易出现中性粒细胞减少症、掌跖感觉丧失性红斑和肝功能检查结果异常。值得注意的是,亚组分析表明,TNBC亚组(HR,0.43;95%CI,0.29-0.63)的PFS改善情况显著高于HR阳性亚组(HR,0.82;95%CI,0.55-1.26)。

细胞毒性化疗

激素治疗后肿瘤进展的患者可以进行细胞毒性化疗。没有数据显示联合疗法在OS方面优于单药治疗。激素受体阴性的肿瘤患者和内脏转移的患者也可以进行细胞毒性化疗。

对转移性乳腺癌有效的单药如下:

1.蒽环类药物。

阿霉素。

表柔比星。

脂质体阿霉素。

米托蒽醌。

2.紫杉烷类。

紫杉醇。

多西他赛。

白蛋白结合型纳米颗粒紫杉醇(ABI-007或白蛋白结合型紫杉醇)。

3.烷化剂。

环磷酰胺。

4.氟尿嘧啶。

卡培他滨。

5-FU。

5.抗代谢药。

甲氨蝶呤

6.长春花生物碱。

长春瑞滨。

长春花碱。

长春新碱。

7.铂。

卡铂。

顺铂。

8.其它。

吉西他滨。

丝裂霉素C。

Eribulin mesylate(甲磺酸艾日布林)。

Ixabepilone(伊沙匹隆)。

对转移性乳腺癌有效的联合治疗方案如下:

1.AC:阿霉素和环磷酰胺。

2.EC:表阿霉素和多西他赛。

3.多西他赛和阿霉素。

4.CAF:环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶。

5.CMF:环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶。

6.阿霉素和紫杉醇。

7.多西他赛和卡培他滨。

8.长春瑞滨和表阿霉素。

9.卡培他滨和伊沙匹隆。

10.卡铂和吉西他滨。

11.吉西他滨和紫杉醇。

没有数据显示联合疗法在OS方面优于单药治疗。

在一项东部肿瘤协作组(E-1193)进行的试验中,将患者随机分配,接受紫杉醇和阿霉素的联合用药和序贯用药。虽然联合用药拥有更佳的有效率和疾病进展时间,但两组的生存却没有差异。[证据级别1iiA]

疾病进展率、伴随疾病的有无、医生/患者偏好都会影响每个患者选择的治疗。目前,没有数据支持哪项治疗方案更优。序贯使用单一药物或者联合用药可用于复发性转移性患者。

如果疾病快速进展或出现脏层疾病,通常给予联合化疗。化疗和激素疗法相结合的总生存期与序贯用药相比并没有优势。对于17项随机试验的系统回顾表明,为了增强治疗效果而在化疗中增加一种或多种化疗药物,可以提高肿瘤应答,但无法影响总生存期。[证据级别1iiA]

化疗的时长需要考虑以下因素:患者的偏好及治疗目标、是否存在之前治疗导致的毒性、可替代的治疗方案。

多个小组研究了疾病可应答或病情稳定患者的最佳治疗周期。两项随机试验表明,对于初始治疗后完全缓解的患者,复发后立即采用不同化疗方案比观察有更长的DFS。 [证据级别1iiA]但是,这两项研究中,立即接受治疗的患者OS都没有改善,在其中一项试验中,立即治疗组患者的OS甚至更差。类似地,对于初始治疗后部分缓解或病情稳定的患者,他们被随机分配进入立即化疗组vs观察组、或者不同化疗方案高剂量组vs低剂量组后,也没有观察到生存的差异性。[证据级别1iiA] 然而,324名疾病得到控制的患者被随机分配接受维持化疗或观察。接受维持化疗(紫杉醇和吉西他滨)的患者在6个月时PFS更高,而且OS延长,但是会提高不良事件发生率。[证据级别: 1iiA] 考虑到转移性疾病缺乏标准的方法,需要二线治疗的患者都应考虑参加临床试验。

蒽环类药物心脏毒性

在为患者选择化疗方案时,应考虑阿霉素诱发的心脏毒性。已知的心脏毒性危险因子包括:高龄、既往胸壁放射治疗、既往蒽环类药物暴露、高血压、以及已知的潜在心脏病、糖尿病。对照试验证实,心脏保护药物右雷佐生可以降低阿霉素诱发的心脏毒性风险。应用该药物可以允许患者接受更高的阿霉素累积剂量,也允许有心脏危险因素的患者可以接受阿霉素。将阿霉素进行连续静脉滴注也可以降低心脏毒性的风险。

美国临床肿瘤协会(ASCO)指南建议接受阿霉素累积计量等于或高于300 mg/m2的转移性乳腺癌患者,当需要使用蒽环类药物进一步治疗时,给予右雷佐生可能是患者获益。 右雷佐生在接受表阿霉素的患者中具有同样的保护作用。

外科手术

某些特定患者可适用手术治疗。例如由于蕈样/疼痛的乳房病变而需要乳房切除术的患者、压迫脊髓的脑实质或脊椎转移患者、孤立的肺转移的患者、病理性(或倾向)骨折患者或是胸膜或心包积液患者。

放射治疗

放射治疗在缓解局部症状转移方面有着重要的作用。 外放射的适应症包括疼痛骨转移、不可切除的中枢神经系统转移(即大脑、脑膜和脊髓)、支气管阻塞、蕈样/疼痛乳房或胸壁病变、颅内或脊髓转移灶减压术后、病理骨折固定术后。全身给予放射元素锶89可用以缓解多发骨转移扩散。

骨修饰剂治疗

骨转移患者应该考虑使用骨修饰剂来减少骨骼发病率。研究帕米膦酸盐和氯膦酸盐用于骨转移疾病患者时的效果的随机试验结果表明,骨骼发病率降低 [证据等级:1iC]唑来膦酸盐至少与帕米膦酸盐效果相当。

CALGB-70604 [联盟; NCT00869206]研究了唑来膦酸盐的最佳给药方案,研究将1,822名受试者(其中855名为转移性乳腺癌患者)随机分配接受每4周给药一次的唑来膦酸盐或每12周给药一次的唑来膦酸盐。两组间的骨骼相关事件类似,每4周给药一次的唑来膦酸盐组有260名患者(29.5%)出现至少一例骨骼相关事件,而每12周给药一次的唑来膦酸盐组有253名患者(28.6%)出现此类事件(风险差异为-0.3%[单侧95%CI,-4%到无穷大],非劣效性P <0.001)。 [证据等级:1iiD]。这项研究表明,较长的给药间隔,即每12周给药一次的唑来膦酸盐是合理的治疗方案。

单克隆抗体狄诺塞麦可以抑制核因子κβ配体(RANKL)的受体激活剂。一项针对3项III期试验(NCT00321464、NCT00321620和NCT00330759)的荟萃分析比较了相对于唑来膦酸盐与狄诺塞麦用于治疗骨转移患者时的效果,结果表明,在降低首例骨骼相关事件的风险方面,狄诺塞麦与唑来膦酸盐的效果相似。

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种人源单克隆抗体,靶点是血管内皮细胞生长因子A的所有亚型。其在转移性乳腺癌治疗中的作用仍存在争议。

证据(贝伐珠单抗用于转移性乳腺癌)

1)在单一非盲随机试验中,贝伐珠单抗被作为转移性乳腺癌患者的二线和三线治疗,进行有效性和安全性评估。 该试验纳入了462名先前接受了蒽环类药物和紫杉烷治疗的患者,随机分组后分别接受卡培他滨加或不加入贝伐珠单抗。

试验没能成功显示联合方案在PFS(4.86月对比4.17月;HR,0.98)或OS(15.1月对比14.5月)方面起到了统计学显著的效果。[证据级别1iiA]

2)ECOG-2100(NCT00028990)是一项非盲、随机的三期试验,将紫杉醇单药与紫杉醇加贝伐珠单抗进行了对比。

该试验证明,作为转移性乳腺癌患者的初始治疗,与单纯紫杉醇相比,向紫杉醇中加入贝伐珠单抗显著延长了中位PFS(11.8月对比5.9月;HR,0.60;P<.001)。[证据级别1iiA]

加入贝伐珠单抗并没能提高OS(26.7月对比25.2月,P = .16)。

接受含贝伐珠单抗治疗的患者,严重高血压、蛋白尿、脑血管局部缺血、感染的发病率显著增高。

3)AVADO(NCT00333775)试验将736名转移性乳腺癌患者随机分组,接受多西他赛加安慰剂或多西他赛加贝伐珠单抗,作为初始治疗,剂量为每三周7.5 mg/kg或15 mg/kg。[证据级别: 1iiA]

在多西他赛联合贝伐珠单抗15 mg/kg组中,与安慰剂组相比,中位PFS略微提高(10.1月对比8.1月),但OS并没有延长(30.2月对比31.9月),在7.5 mg/kg则没有观察到此结果。[证据级别1iiA]

在接受含贝伐珠单抗治疗的患者中,毒性表现更明显,与安慰剂组相比,其出血和高血压的发病率显著增高。

4)类似地,RIBBON 1(NCT00262067)试验将1237名患者按照2:1的比例随机分配进行标准化疗加贝伐珠单抗治疗、或者标准化疗加安慰剂治疗。 [证据级别: 1iiA]

每个含有贝伐珠单抗的治疗组的中位PFS均得以延长(卡培他滨组:从5.7月增加至8.6月;HR,0.69;95%置信区间,0.56–0.84;秩和检验,P< .001;紫杉烷/蒽环霉素组:从8.0月增加至9.2月;HR,0.64;95%置信区间,0.52–0.80;秩和检验,P< .001)。

但是,并没有观察到贝伐珠单抗组和安慰剂组的OS有统计学显著的差异。

贝伐珠单抗相关的毒性与既往的贝伐珠单抗临床试验中观察到的类似。

5)RIBBON-2(NCT00281697)试验研究了贝伐珠单抗作为转移性乳腺癌二线治疗的有效性。该试验将684名患者按照2:1的比例随机分配进行标准化疗加贝伐珠单抗治疗、或者标准化疗加安慰剂治疗。[证据级别: 1iA]

含有贝伐珠单抗的治疗组中,中位PFS从5.1月增加到了7.2月(PFS分层HR0.78;95%置信区间,0.64到0.93;P = .0072)。

但是,没有观察到OS的统计学显著差异(化疗加安慰剂组16.4月,化疗加贝伐珠单抗组18.0月,P = .3741)。[证据级别1iA]

贝伐珠单抗相关的毒性与既往的贝伐珠单抗临床试验中观察到的类似。

2011年11月,基于贝伐珠单抗只是略微改善了PFS,而对OS没有任何影响,且考虑到贝伐珠单抗较大的毒性特征,美国食品药品管理局(FDA)取消了贝伐珠单抗用于治疗转移性乳腺癌的批准。

五、导管内原位癌

引言

导管内原位癌(DCIS)是一种非浸润性癌,它可以发展成为浸润性癌,但其可能性有很大的个体差异。有人将DCIS归入乳腺癌的统计数据中。2015年,预计DCIS约占美国新确诊浸润性和非浸润性乳腺肿瘤的16%。 对于筛查发现的浸润性和非浸润性乳腺肿瘤,DCIS占比约25%。

随着筛查性乳房X线检查广泛应用,美国DCIS的确诊率明显增加。极少数DCIS患者存在可触及的肿块,90%以上的患者仅通过乳房X线检查确诊。

DCIS由一组组织病理学各异的病灶构成,主要基于形态结构可分为以下几个亚型:微乳头型、乳头型、实体型、筛状型、粉刺型。

粉刺型的DCIS形似癌的细胞组成,同时存在高级胞核、多形性和大量的中央腔坏死。粉刺型的DCIS似乎更具侵袭性,并且进展为相关浸润性导管癌的概率会更高。

治疗方案概述

导管内原位癌的治疗选择包括:

保乳手术或乳房切除术加放疗,联合或不联合他莫昔芬。

全乳切除术联合或不联合他莫昔芬。

在过去,DCIS惯常的疗法都是乳房切除术。进行乳房切除术是因为DCIS存在以下情况,30%发生多中心疾病;单独扩大切除术后40%的患者在乳房切除术时发现残余肿瘤;对于可触及的肿瘤在局限性手术后25-50%的患者发生乳房内复发,其中50%为浸润性癌。乳房切除术后,局部和远处复发的概率为1-2%。目前没有针对保乳术加放疗与乳房切除术的随机对照研究。

鉴于保乳术联合放疗在治疗浸润癌方面取得的成功,这种保守的疗法也扩展到了DCIS中。为了确定保乳术加放疗是否为治疗DCIS的合理方法,美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)和欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)分别进行了前瞻性的随机试验,将患有局部DCIS且切除活检后手术切缘呈阴性的女性患者随机分配接受乳腺癌放疗(50 Gy)或者不进行进一步治疗。

证据(保乳术加放疗)

(1)NSABP-B-17试验纳入了818名女性患者,80%通过乳房X线检查确诊,70%的患者病变大小为1cm或者更小。随访12年时,对结果进行了报道。; [证据级别: 1iiDii]。

对于采用了放射治疗的患者,乳腺内总复发率从31.7%降到了15.7%(P<.005)。

放射治疗将浸润癌的发生率从16.8%降到了7.7%(P = .001),将DCIS的复发率从14.6%降到了8.0%(P = .001)。

研究还评估了九项病理特征对乳腺内复发的预测能力,但仅有粉刺样坏死被确认为是肿瘤复发的重要征兆。

(2)类似地,EORTC-10853试验中纳入了1010名患者,其中71%的女性患者在乳房X线检查后发现病变。在中位随访10.5年时,对结果进行了报道。[证据级别: 1iiDii]

乳腺内的总复发率从26%降到了15%(P< .001),浸润性(13%降至8%,P = .065)和非浸润性(14%降至7%,P = .001)复发率也相似的降低。

在该分析中,与乳腺内复发风险的增加有关参数包括:40岁及以下、可触及的疾病、中低级分化DCIS、筛状或块状生长模式和切缘模糊。此外,切缘小于1毫米与不可接受的局部复发率有关,即使接受放疗局部复发率仍然很高。

两项研究报告都指出,在所有评估过的风险因素中,放疗的效果是一致的。

(3)接受放疗的益处已经在一项涵盖4项随机试验((hazard ratio [HR], 0.49; 95% confidence interval [CI], 0.41–0.58; P < .00001))的系统回顾性研究中得到了验证。在该研究中,有9名患者需要接受放疗来预防同侧乳腺癌复发。

(4)肿瘤放射治疗组开展的一项大型临床试验(RTOG-9804 [NCT00003857]),旨在对比保乳术和他莫昔芬联合或不联合放疗,因招募问题而关闭(预计招募1790名患者,实际只招募636名患者)。风险因素不高的DCIS患者(定义为乳房X线发现的低级或中级DCIS,肿瘤小于2.5cm且切缘大于等于3mm)被入组。

中位随访7年,观察组同侧局部失败率为6.7%(95% CI, 3.2%–9.6%),接受放疗使这一概率大大降低至0.9%(95% CI, 0.0%–2.2%)

一项纳入试验NSABP-B-17 和 EORTC-10853以及其他两个研究的荟萃分析显示放疗可以降低所有的同侧乳房疾病(HR, 0.49; 95% CI, 0.41–0.58; P < .00001),同侧浸润性复发(HR, 0.49; 95% CI, 0.41–0.58; P < .00001),同侧DCIS复发(HR, 0.61; 95% CI, 0.39–0.95; P = .03)。[证据级别: 1iiD] 然而,随访10年后,放疗对乳腺癌死亡率、乳腺癌以外的因素导致的死亡率、所有因素的死亡率没有显著影响。

为了确定可以免除术后放疗的良好亚组患者人群,人们开发并回顾性地测试了几个病理分期系统,但是还未达成共识。

Van Nuys预后指数是一个病理分期系统,联合了三个局部复发的预测指标(即肿瘤大小、切缘宽度和病理分类)。有研究利用这一指数,回顾性地分析了333名仅接受手术切除或接受手术切除和放疗的患者。根据该预后指数,仅接受过手术切除的病灶良好的患者的复发率较低(中位随访79个月,复发率为2%)。对这些数据还进行了后续分析,进而确认切缘宽度在局部控制上的影响。病灶切缘宽度在各个方向上的尺寸为10mm及以上的患者,单纯手术的局部复发概率极低(中位随访8年,局部复发概率为4%)。

以上综述均为回顾性和非对照的,并且存在大量的选择性偏差。相比之下,前瞻性试验NSABP也没有确定保乳术后再行放疗而未获益的DCIS患者亚群。

为了确认他莫西芬是否会增加DCIS局部治疗的疗效,NSABP开展了一项双盲前瞻性试验(NSABP-B-24)。

证据(辅助内分泌治疗)

1)NSABP-B-24试验纳入1804名女性患者,随机分组,一组接受保乳术、放疗(50 Gy)和安慰剂,另一组接受保乳术、放疗和他莫昔芬(20mg/天,持续5年)。  23%的患者手术切缘为阳性或未知。大约80%的病灶不超过1cm,且超过80%的患者都是通过乳房X线发现的。乳腺癌事件是指出现新的同侧疾病、对侧疾病或转移。

5年时,与安慰剂组的女性患者相比,他莫西芬组发生的乳腺癌事件更少(8.2% vs 13.4%;P = .009)。[证据级别:1iDii]

通过使用他莫西芬,5年时同侧浸润性乳腺癌的发生率从4.2%下降到2.1%(P = .03)。

他莫西芬也将对侧乳房肿瘤的发病率(浸润性和非浸润性的)从每年0.8%降至0.4%(P = .01)。

切缘阳性或不确定的患者也从他莫西芬获得受益。

使用他莫昔芬在生存方面未显示出优势。

2)NSABP-B35试验是一项纳入3104名绝经后DCIS女性患者的双盲研究,这些患者进行了保乳术及辅助放疗,随机分配接受他莫昔芬或阿那曲唑

使用阿那曲唑可以显著减少乳腺癌事件(HR, 0.73; P = .023)但是不能改善生存 [证据级别: 1iDi]

3)第二个国际乳腺癌干预研究(IBIS II DCIS)[NCT00078832])招募了2980名绝经后女性患者,该双盲研究对比了他莫昔芬和阿那曲唑辅助治疗。所有患者进行了保乳术,其中71%接受了放疗。

乳腺癌复发概率无差异(HR, 0.89; 95% CI, 0.64–1.23; P = .49)且在生存方面也无差异。

确诊DCIS后,是否给予内分泌治疗通常需要跟患者沟通,告知潜在的益处以及每个药物的副作用。