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这两种药物联合改善乳腺癌治疗效果,对这种突变情况疗效尤佳

发布于2018-02-12

10-32-46

免疫治疗

研究证明,一种临床研究用PI3KCA基因靶向新药taselisib(基因泰克公司/罗氏公司)对激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性绝经后乳腺癌患者有疗效。和来曲唑单药治疗相比,来曲唑联合新药taselisib治疗可显著改善研究中所有乳腺癌患者的缓解率,对携带 PI3KCA基因突变的乳腺癌患者的疗效尤佳。

在所有随机分配的乳腺癌患者中,来曲唑联合taselisib治疗组患者的总体缓解率(ORR)得到明显改善(50% 对 39.3% 来曲唑单药治疗组)(P =.049);在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中,来曲唑联合taselisib治疗组和来曲唑单药治疗组的总体缓解率(ORR)分别是56.2%和38%(P = .033)。

2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布了 LORELEI研究(LBA10)的上述新发现。

“该研究是一种假设生成研究,而不是改变实践的研究”,德国慕尼黑大学乳腺中心博士,该研究讨论人Nadia Harbeck这样评价说。“LORELEI研究是第一个在临床上证明某个特异性PI3K抑制剂对早期乳腺癌有疗效的研究。我们非常期待,Taselisib三期临床确证阶段对转移性乳腺癌患者的治疗结果”,她说。

“早期乳腺癌内分泌治疗的充分潜力尚未达到”,Harbeck博士说。“要将这种新治疗概念最佳化定位到乳腺癌患者的治疗中,我们还需要开展许多前瞻性试验”,她总结说。

PI3K信号通路和细胞增殖有关,是HR阳性乳腺癌患者最失控的信号通路,约40%的乳腺癌患者携带PI3K激活突变,西班牙巴塞罗那瓦尔德西布伦大学医院博士,该研究第一作者Cristina Saura解释说。和其他PI3K抑制剂不同,taselisib能通过一种不同于其他PI3K抑制剂的独特药物机制来分解突变基因PI3KCA(PI3K的催化亚基),她指出。

LORELEI是第一个证明含PI3K选择性抑制剂的治疗可显著提高ER阳性和HER2阴性乳腺癌患者的总体缓解率的随机临床试验,Saura博士表示。

“Taselisib具有α特异性,这一点很重要,因为其他PI3K抑制剂对PI3K的催化亚基的效果较小,利弊比率也较差”,德国乳腺研究协作组主席Sibylle Loibl博士表示,她并未参与该项研究,而是在ESMO2017年大会上对该研究发表了评论。“人们一般认为,α特异性抑制剂会比其他抑制剂更有效,毒性也更小”,她说。

“这是第一次数据表明,除了内分泌治疗外,加入α特异性PI3K抑制剂对HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者也会产生疗效。只有等LORELEI研究的更多数据和转移性乳腺癌3期研究数据出来后,我们才能评估PIK3激酶抑制剂在乳腺癌治疗中的作用”,她说。

LORELEI研究招募了来自22个国家85个医疗中心的334例ER阳性/HER2阴性(I期到III期)绝经后乳腺癌患者。乳腺MRI检查显示这些患者肿瘤大小是2cm或2cm以上。

研究人员分析了所有患者的PIK3CA突变癌细胞情况,并根据其肿瘤大小和淋巴结状态对患者进行了分类。

患者被随机分配到来曲唑联合taselisib治疗组(n = 166)或来曲唑和安慰剂治疗组(n = 168)。在携带PI3KCA基因突变患者亚组中,有73例接受了来曲唑联合taselisib治疗,79例接受了来曲唑和安慰剂治疗(即来曲唑单独治疗)。

Taselisib每日治疗剂量为4 mg,连用5天停药2天,共治疗16周。患者接受治疗后16周进行了手术。

研究人员通过乳腺MRI检查集中评估了患者的总体缓解率。携带PI3KCA基因突变患者的总体缓解率是本研究的共同主要终点。局部评估获得的乳房和腋窝病理完全缓解率(乳房和腋窝淋巴结中无侵入性肿瘤)也是本研究的终点。

“在预测乳腺癌患者新辅助化疗后疾病残留方面,乳腺MRI检查比临床触诊、超声检查或乳腺钼靶检查都更加精确,但是我们目前几乎没有应用乳腺MRI检查评估患者内分泌治疗后的缓解率的数据”,Saura博士说。

研究中招募的患者中位年龄是64岁。患者中有60%以上具有T2期肿瘤,约65%为N0期(淋巴结未受累)肿瘤。此外,有将近60%的患者肿瘤组织学分级为2级,50%以上患者具有浸润性导管癌。

本研究中位累计剂量316mg,大部分患者接受了计划剂量的taselisib治疗。11.4%的患者治疗中减少了taselisib剂量,10.8%的患者终止了taselisib治疗。

来曲唑联合taselisib治疗组患者的总体缓解率明显优于来曲唑单独治疗组患者。来曲唑联合taselisib治疗组患者的完全缓解率和部分缓解率分别是4.8%和45.2%。来曲唑单独治疗组患者的完全缓解率和部分缓解率分别是1.8%和35.5%。

携带PI3KCA基因突变的患者的总体缓解率表现更好,其中,来曲唑联合taselisib治疗组的完全缓解率和部分缓解率分别是6.8%和49.3%,来曲唑单独治疗组患者的完全缓解率和部分缓解率分别是2.5%和35.4%。

病理完全缓解率在整个队列研究患者和携带PI3KCA 基因突变亚组患者中并无明显差异。例如,在整个研究队列中,来曲唑联合taselisib治疗组患者和来曲唑单独治疗组患者的病理完全缓解率分别是1.8%和0.6%。

“无论患者的治疗中是否有taselisib,病理完全缓解率都很低,但是患者只进行了4个月的内分泌治疗,这样的结果也并不令人意外”,Saura博士说。

“与来曲唑单独治疗组患者相比,我们发现来曲唑联合taselisib治疗组患者仅仅接受16周的治疗后就出现了肿瘤缩小。肿瘤尺寸方面任何程度的缩小对患者来说都是好事,因为这也就意味着,这种药物在短时期内就能发挥抗肿瘤活性”,Saura在一次陈述中表示。

胃肠道疾病在来曲唑联合taselisib治疗组患者中更常见:55.1%对32.9% 来曲唑单独治疗组。皮疹和高血糖症在来曲唑联合taselisib治疗组患者(对来曲唑单独治疗组)中也更常见,分别是9.6% 对3.0%和15.6%对7.2%。

来曲唑联合taselisib治疗(对来曲唑单独治疗)相关最常见的严重不良事件(3/4级)包括胃肠道疾病(7.8%对1.2%)、传染(4.8%对1.2%)、皮肤/皮下组织疾病(4.8%对0%)、血管病(3.6%对2.4%)、代谢与营养障碍(3.6%对0%)和高血糖症(1.2%对0%)。来曲唑联合taselisib治疗组患者中有1例出现猝死,但与本研究药物无关。

参考链接:

http://www.medscape.com/viewarticle/885474

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